195668. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-dezoxi-4''-dezoxi-4''-amino 9a-aza-9a-homoeritromicin származékok előállítására

1

195 668

2

A találmány tárgya eljárás baktériumellenes hatású és emlősök baktériumos fertőzéseinek kemoterápiás kezelésére alkalmazható új vegyületek előállítására. Közejebbről a találmány szerinti új baktériumellenes anyagok a jól ismert makrolid antibiotikum, az eritromicin A | származékai, melyeknek kémiai szerkezete az I képlettel adható meg.

Még közelebbről a találmány szerinti új antibiotikus anyagok olyan eritromicin A-származékok, melyekben a 14-tagú laktongyűrűt a 9-es és 10-es gyűrű tag közé beékelt nitrogénatom 15-tagú gyűrűvé tágítja, és a 4''-alfa-hidroxi-csoportot a 4''-helyzethez nitrogénatomon keresztül kapcsolódó szubsztituens helyettesíti (például primer aminocsoport).

így a találmány szerinti baktériumellenes anyagok a II képletű vegyidet származékainak tekinthetők, és e leírásiján a II képletű szerkezet kémiai neve 9a-aza-9a-homoeritromicin A, azaz a 9a-helyzetet használjuk a laktongyűrűben levő további gyűrűtag azonosítására.

9a-Aza-9a-homoeritromicin A-vegyületeket írtak le a 2,094,293 számú brit és a 4,328,334 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, ahol all aza-lO-dezoxo-10-dihidro-eritromicin A vegyületeknek nevezték őket. A 4,,-dezoxi4"-amino-eritromicin A és a 4 -dezoxi4”-acil-amino-eritromocin A baktériumellenes anyag a 4,150,220 és 4,180,654 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert.

A találmány tárgya eljárás III általános képletű új makrolid antibiotikumok előállítására, ahol

R1 jelentése hidrogénatom, vagy metilcsoport;

R2 és R3 jelentése hidrogénatom, amino- vagy acilezett aminocsoport;

azzal a kikötéssel, hogy R2 és R3 egyike mindig hidrogénatom, de R2 és R3 mindketten nem jelentenek hidrogénatomot..

Az acilezett aminocsoportok -NH-CO-R5 és -NH-S02-R6 általános képletű csoportok lehetnek, melyekben

R5 jelentése

Alk, -(CHjjn-Ar1 ,a, b vagy c általános képletű csoport, ahol Alk 1-7 szénatomszámú alkilcsoportot; Ar1 tienil-, furil-, izoxazolil-, piridilvagy pirazinil-csoportot;

X1 hidrogén-, fluor-, klór-, brómatomot, hidroxil-, amino-, nitro-, trifluor-metil- vagy 1—3 szénatomszámú alkoxicsoportot;

X2 hidrogén-, fluor-, klór- vagy bróm-j atomot jelent; n =0 vagy 1; és m = 0,1, 2 vagy 3; és

fúj R6 jelentése Ar2 vagy d általános képletű csoport, ahol Ar2 tienil- vagy furilcsoportot, és X3 hidrogén-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent.

A találmány szerinti vegyületek első előnyben részesített csoportját azok a III általános képletű vegyületek .alkotják, melyekben

R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és R2 vagy hidrogénatomot és R3 aminocsoportot, vagy R2 aminocsoportot és R3 hidrogénatomot jelent.

/i/

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

: A találmány szerinti vegyületek második előnyös

csoportja olyan III általános képletű vegyületekből áll, ahol

R1 metilcsoportot,

R2 hidrogénatomot és

R3-NH-CO-R5 általános képletű csoportot jelent, mely utóbbiban

R5 jelentése a általános képletű csoport, ahol m és X1 jelentése a fenti.

A találmány szerinti vegyületek harmadik előnyös csoportját olyan III általános képletű vegyületek képezik, hol

R1 metilcsoportot,

R2 hidrogénatomot és

R3 -NH-S02-R6 általános képletű csoportot jelent, mely utóbbiban

R6 jelentése d általános képletű csoport, és X3 jelentése a fenti.

Előnyös III általános képletű vegyületek az alábbiak:

9-dezoxo-9a-metil4''-dezoxi4"-alfa-amino-9a-aza-9a-homoeritromicin A (III általános képletű vegyület, ahol R1 metil-, R2 aminocsoportot és R3 hidrogénatomot jelent); és

9-dezoxo-9a-metil4"-dezoxi4"-beta-amino-9a-aza-9a-homoeritromicin A (III általános képletű vegyület, ahol R1 metilcsoportot, R2 hidrogénatomot és R3 aminocsoportot jelent).

A IV átalános képletű vegyületek, melyekben R4 hidrogénatomot, acetil vagy propionilcsoportot jelent, újak és a III általános képletű baktériumellenes hatóanyagok — melyekben R1 metilcsoportot jelent és R2 és R3 jelentése a fenti — előállításához használható köztitermékek.

Különösen előnyös IV általános képletű köztitermék a 9-dezoxo-9a-metil4"-dezoxi4'’-oxo-9a-aza-9a-homoeritromicin A (IV általános képletű vegyület, ahol R4 jelentése hidrogénatom).

A találmány szerinti III általános képletű baktériumellenes anyagok, melyekben

R1 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent és R2 vagy hidrogénatomot és R3 aminocsoportot, vagy R2 aminocsoportot és R3 hidrogénatomot jelent, könnyen és kényelmesen előállíthatok az V általános képletű 4''-dezoxi4''-amino-eritromicin A-származékból, melyben

R2 vagy hidrogénatomot és R3 aminocsoportot, vagy R2 aminocsoportot és R3 hidrogénatomot je_ lent. __________t

E preparálást az A/ reakcióvázlat szerint hajtjuk végre, melyben csak rész-szerkezeteket tüntetünk fel.

Az A/ reakcióvázlat első műveletében az V általános képletű 4,'-dezoxi-4Tr-amino-erifromicin A vegyületét VI általános képletű oximmá alakítjuk át. Ez az átalakítás általában úgy történik, hogy az V általános képletű vegyületet vagy annak savaddíciós sóját (például hidrokloridját) fölös mennyiségű hidroxil-aminnal kezeljük piridinben oldva, 20-60 °C hőmérséklettartományban. A reakció többnyire néhány óra, például mintegy 15— 50 óra alatt teljesen végbemegy; ezután a termék izolálása céljából a reakciókeveréket vízzel hígítjuk, és a terméket illékony, vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, mint éterrel vagy etil-acetáttal kivonjuk. A termek kinyerése céljából a szerves oldószert szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk.

2