195668. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-dezoxi-4''-dezoxi-4''-amino 9a-aza-9a-homoeritromicin származékok előállítására
1 195 668 2 Az A/ reakcióvázlnt második műveletében a VI általános képlett! oxímon Beckmann-átrendezést hajtunk végre és így VII általános képletű, expandált gyűrűs 9a-aza-9a-homo-amidot kapunk. E gyűrűbővítést célszerűen úgy hajtjuk végre, hogy a VI általános képletű oximot fölösjncnnyiségű 4 - ton! olszu 1 fö nil - ki o ri ddal kezelj ü k bázis jelenlétében, szobahőmérsékleten. Az. egyik módszer szerint az. oximot nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó vizes acetonhoz adjuk, majd az elegyhez hozzáadjuk a 4-toluolszulfonil-kloridot, miközben nátrium-ltidroxid-oldat segítségéve! a pH-t 8 körüli értéken tarjuk. A másik eljárás szerint az átrendezést vízzel nem elegyedő szerves oldószerben, mint kloroformban hajtjuk végre; ebben az. esetben csekély feleslegben tercier amint adunk az oxirnhoz és a 4-toulolszulfonil-kloridhoz. Az átrendeződés környezeti hőmérsékleten gyorsan végbemegy és a gyakorlatban a reakciót külső hűtés nélkül hajtjuk végre, ilyen körülmények között a reakció 1 2 óra alatt általában teljesen lezajlik. Ha a reacióhw/ oldószerként vizes acetont használunk, a reakciókeveréket vízzel hígítjuk és a termeket illékony, vízzel nem elegyedő szerves oldószerre! vonjuk ki lúgos pH-nál, majd az oldószert lepároljuk. Ha a Beckman mát rendezéshez vízzel nem elegyedő szerves oldószert használunk, a terméket vízzel vonjuk ki savas pH-nál. Utána a vizes kivonatot meglúgosítjuk és a terméket illékony, vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel extraháljuk. Végül a vízzel nem <:'■ -■'■■■■ SbVzeii szárítva é- vákuumban lopároiva a Kívánt VI! általános képletű 9a-aza9a-honio-amidhoz jutunk. Azokat a ill általános képletű vegyületeket, atiol R1 hidrogénatomot jelent, és R2 vagy hidrogénatomot és R3 aminocsoportoi, vagy R" aminocsoportoi cs R3 hidrogénatomot jelent, a VII általános képletű vegyidet 9,9a-amidcsoportjának redukálása útján állítjuk elő. Ehhez az aniidok aminokká való redukálására különösen alkalmas nátrium-bór-hidridet alkalmazunk. Nátrium-bór-hidridet használva a kiindulási amid kisszénatomszánui alkanollal, például metanollal készült oldatát fölös mennyiségű szilárd nátrium-bőr-hidriddel kezeljük 0 30 °C közötti hőmérsékleten, szokásosan körülbelül szobahömérsékleten. Szobahőmérsékleten a reakció simán és gyorsan lezajlik és általában 1-2 óra alatt tökéletesen végbemegy. Ezután a reakciókeveréket vízzel és valamely vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például etil-acetáttal hígíthatjuk. A pH körülbelül 10-ig emelkedik, és a szerves fázist elválasztjuk és szárítjuk. A szerves fázis bepárlása után a kívánt Híja általános képletű vegyül éthez jutunk, ahol R1 hidrogénatomot jelent. Azokat a III általános képletű vegyületeket, ahol RJ metilcsoportot jelent, és R2 vagy hidrogénatomot és R3 aminocsoportoi, vagy R2 aminocsoportot és R3 hidrogénatomot jelent, a megfelelő 111 általános képletű vegyület ahol R1 jelentése hidrogénatom - N-9a helyzetének metilezése útján állíthatjuk elő. Mégis az N-9a helyzet metilezése előtt előnyös a C-4" helyzetű aminocsoportot megvédeni. mivel az utóbbi csoport is hajlamos metileződésre. így a 111 általános képletű vegyilletet, ahol R1 hidrogénatomot jelent, a megfelelő ÍII általános képletű vegyületté - ahol R1 metilcsoportot jelent - előnyösen úgy alakítjuk át, hogy a 0-4” aminocsoportot először inegvédjük, majd az N-9a helyzetben metilezünk, végül a C-4' helyzetű védőcsoportot eltávolítjuk. A C-4” helyzetben levő primer aminofunkció megvédésére számos amino-védocsoport használható, de különösen alkalmas csoport a benzil-oxi-karbonil- és a 4- -nitro-benzil-oxi-karboni!-csoport. E csoportok a C-4" pozícióban kapcsolódnak a vegyülethez és onnan jó! ismert, szokásos módszerekkel eltávoííthatók. Például a Hl általános képletű vegyüleíet csekély fölóslegű benziloxi-karbonil-kloriddal kezeljük tercier amin, mint piridin vagy trietil-amin jelenlétében, szobahőmérsékleten, közömbös szerves oldószerben. A reakció gyorsan végbemegy és általában 1 óra alatt teljesen lezajlik. Ha vízzel nem elegyedő szerves oldószert, mint kloroformot használunk, a tennéket vízzel vonjuk ki savas pH-nál (például pH 2), majd újraext rali áljuk illékony, vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, lúgos pH-nál (például pH 10). Az oldószert lepárolva a várt C-4” védett aniinovegyülethez jutunk. Ha vízzel nem elegyedő oldószert használunk, a termék izolálása céljából a reakcióelegyet vízzel hígítjuk és a termeket illékony, vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel vonjuk ki lúgos pH-nál (például pH 10). A-/ oldószert lepárolva a termékhez jutunk. A C-4” védett aminocsoportot tartalmazó Hí általános képletű vegyület — ahol R1 jelentése hidrogénatom - metilezését célszerűen fölös mennyiségű formaldehiddel és hangyasavval hajtjuk végre közömbös szerves oU’ÓF/erlym. mim ’A mormban. A reakciót áh ■'Asm 60- 100 VC közöst hajtjuk végre és a reakció néinniy pékiául 2-6 óra alatt teljesen végbemegy. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük cs a Hí általános képletű C-4” védett aminovegyüietet, ahol R1 jelentése metil-csoport, a fentél" b leírtak szerint ugyanúgy izoláljuk, mint a IH általános képletű C- 4” védeti' aminovegyüietet, ahol R1 jelentése hidrogénatom. A C-4” helyzetű aminocsoport megvédésére használt benzil-oxi-karbonil- vagy 4-nitro-bcnzi!-oxi-karboniI- csoportot hidrogenolízissel távolíthatjuk el jégecetes oldatban, palládiumra lecsapott szén katalizátort használva, ismert eljárások segítségével. A reakciót szokásosan szobahőmérsékleten, 0,981.10s—9,81.105 Pa hidrogéngáz nyomáson hajtjuk végre. A reakció általában néhány óra, például 4—10 óra alatt tökéletesen lezajlik. Utána a katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a termék ecetsavas oldatához vizet és vízzel nem elegyedő szer/es oldószert, mint etil-acetátot adunk, pH 8-10 között. A szerves fázist elválasztva, szárítva és lepárolva a várt III általános képletű vegyíiletet kapjuk, ahol R‘ metilcsoportot jelent. Az új 9a-aza-9a-honioeritromicin A-származékok, melyekben R1 metilcsoportot jelent, és R2 vagy hidrogénatomot és R3 aminocsoportot, vagy R2 aminocsoportot és R3 hidrogénato mot jelent, az ismert Vili képletű 9a-aza-9a-homoeiitromicin A-származékból is előállíthatok. A III általános képletű vegyültek -ahol R1 jelentése.metilcsoport és R2 vagy hidrogénatomot és R3 aminocsoportot, vagy R2 aminocsoportot és R3 hidrogénatomot jelent -előállítás céljából a Vili képletű vegyíiletet először a megfelelő IX képletű 4”-ketovegyületté alakítjuk át. Ezen átalakítás során a 2'-hidroxilcsoportot megvédjük, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
