195667. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitro-antraciklin-származékok előállítására
T 195 667 !jük, dietil-éterrel semlegességig mossuk, majd szárítás után 0,080 g (68%) cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 173 °C (bomlás közben). IR-spektrum (KBr): 3400, 1710, 1675, 1630, 1590, 1540 cnf1. Tömegspektrum: m/z = 527 (MH+). 5. példa 4-Demetoxi-l 1-dezoxi-l 1 -nitro- N -trifluor-acetil-daunonibicin előállítása 0,290 g (0,73 mmól) (11) általános képletű racém .aglikont (R = H) a 3. példában leírtak szerint a megfelelő 'glikoziddá alakítunk. Ily módon 0,1 g (24%) 7(S):9(S) jterméket és 0,1 g (24%) diasztereomer 7(R):9(R) vegyüjletet kapunk, melyet kromatográfiával választunk el. A !termék fizikai -állandói a következők: h(S):9(S): Op.: 237—240 °C (bomlás közben). IR-spektrum (KBr): 3500, 3400, 1720, 1675, 1640, 1540 cm-1. Tömegspektrum: m/z = 579 (M+ = COCH3). UV-spektrum és látható spektrum (MeOH), lambdamax : 207, 259,335,400 nm. CD (MeOH): A e 221 nm = +11,1, 250 nm = +4,0, 289 nm = -5,1, 330 nm '= +3,1, 400 nm = + 1,0. [a]“ =+22 (c = 0,0623 MeOH). PMR (200 MHz, CDC13), delta: 1,30 (d, J= 6,5 Hz, 3H, 5 -CH3), 1,86 (td,J= 4,0, 13,0,13,0 Hz, 1H, 2'ax-H), 2,03 (dd, J= 4,4 (3,0 Hz, 1H, 2'eq-H), 2,13 (dd, J= 4,3, 14,9 Hz, 1H, 8ax-H), 2,36 (ddd, J= 1,6, 2,2, 14,9 Hz, 1H, 8eq-H), 2,37 (s, 3H, COCH3), 2,89 (dd, J= 1,6, 18,2 Hz, 1H, lOeq-H), 3,12 (d, J= 18,2 Hz, 1H, 10ax-H), 3,68 (dd, J= 3,0, 8,0 Hz, 1H, 4'-H), 4,15 - 4,30 (m, 1H, 3'-H), 4,25 (q, J= 6,5 Hz, 1H, 5'-H), 4,30 (s, 1H, 9-OH), 5,30 (dd, J= 2,2,4,3 Hz, 1H, 7-H),5,47 (d, J=4,5 Hz, 1H, l'-H), 6,70 (d, J= 8,0 Hz, 1H, NHCOCF3), 7,8-7,9 (m, 2H, 2-H, 3-H), 8,2-8,4 (m, 2H, 1-H, 4-H), 13,72 (s, 1H, 6-OH). 7(R):9(R): Tömegspektrum: m/z = 579 (100, M+ - COCH3). PMR (200 MHz, CDC13), delta: 5,35 (m, 1H, 1’ -H), 5,59 (dd, J= 2,0,3,5 Hz, 1H, 7-H). • 6. példa 4-Demetoxi-l 1 -dezoxi-1l-nitro-daunorubicin-hidroklorid előállítása 0,090 g (0,145 mmól) 5. példa szerinti vegyületet a 4. példában leírtak szerint kezelve 0,061 g (75%) cím szerinti vegyületet állítunk elő. Op.: 212 °C (bomlás közben). Ir-spektrum (KBr): 3400, 2900, 1710, 1670, 1635, 1590, 1540 cm-1. Tömegspektrum; m/z = 527 (MH+). UV-spektrum és látható spektrum (MeOH), lambda^*: 208, 222, 256,402 nm. 7. példa 4-demetoxi-6-dezoxi-6-nitrodoxorubicin előállítása 0,86 g (1,52 mmól) 4. példa szerinti 4-demetoxi-6- -dezoxi-6-nitro-daunorubicin-hidrokloridot 50 ml metanolból és 50 ml dioxánból álló oldószerelegyben oldunk, és 1,5 ml trietil-ortoformát és 0,92 ml tömeg/térfogat%os Br2/CH2C12 keverésben tartott oldatához adjuk. 4 órás, szobahőmérsékleten való állás után az oldatot 300 ml etiléter és 500 ml n-hexán elegyébe öntjük és a képződött csapadékot összegyűjtjük, majd éterrel mossuk. A szilárd anyagot 120 ml 0,25 N hidrogén-bromid* ban és 120 ml acetonban oldjuk. 16 órás, szobahőmérsékleten való állás után 4,8 g 50 ml vízben oldott nátrium-formiátot adagolunk, és 24 óra hosszat 50 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután az oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kezeljük, míg pH-ja bázikussá válik. A reakcióelegyet szén-dikloriddal kirázzuk, így vöröses csapadékot kapunk, melyet szűrünk és vízzel mosunk. Az anyalúgot szén-dikloriddal többször extraháljuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így a nyers termék második részét megkapjuk. A két részt egyesítjük cs 10% ecetsavat tartalmazó metanolban oldjuk, 20 g szilikagélt adunk hozzá és vákuumban óvatosan bepároljuk. A szilárd anyagot szilikagélből szén-dikloriddal készített oszlop tetején} töltjük (5 x 30), majd szén-diklorid /95%-os etanol (80:10 térfogai/térfogat) eluálószerrel cluáljuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot metanolban oldjuk, 0 °C-ra hűtjük, megsavanyítjuk 0,5 N sósav/metanol oldai tál, míg pH-ja kb. 3 lesz. Etil-éter hozzáadására sárga csapadékot kapunk, melyet szűrünk és éterrel mosunk. Vákuumban való szárítás után 0,45 g 4-demetoxi-6-dezoxi-6-nitro-doxorubicin-hidrokloridot kapunk (hozam: 51%). IR-spektrum (KBr): 3400, 1710, 1675, 1630, 1590,' 1540 cm-1. Tömegspektrüm:m/z 543 (MH+). UV-spektrum és látható spektrum^ (MeOH), lambdamax: 208, 260,341,394,401 nm. Rf (F 254 Merck szilikagél lemezen; CH2Cl/MeOH/ /AcOH/H2Ö 80:20:7:3) = 0,37. 8. példa 4-demetoxi-l 1 -dezoxi-11-nixro-doxorubicin 0,35 g 6. példa szerinti 4-demetoxi-l 1-dezoxi-l 1- -nitrc-daunorubicin-hidroklorídot 15 ml metanolból és 15 ml dioxánból álló oldószerelegyben oldunk, és 0,5 ml trietil-ortoformiát és 0,34 ml 30 t/térfogat%-os Br2/ /CH2C12 oldatához adjuk. 4 órás állás után a reakcióelegyet 150 ml etil-éter és 300 ml n-hexán elegyébe öntjük; a képződött csapadékot szűrjük és éterrel mossuk. A szilárd anyagot 25 ml 0,25 N hidrogén-bromid és 25 ml aceton elegyében oldjuk és egy éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk. 2 • 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 10 65
