195667. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitro-antraciklin-származékok előállítására

195 667

ej (10) képletű intermedier előállítása (R1 = H)

0.62 g (1,42 mmól) (9) képletű vegyületet 0,57 g (7,1 mmól) ammónium-nitráttal és 4 ml trifluor-ecetsav-anhidriddel kezelünk 90 mi vízmentes metilén-dikloridban. Az le/ példában leírtak szerint eljárva 0,5 g (73%) 5

(10) képletű terméket nyerünk.

Op.: 272-274 °C (bomlás közben).

IR-spektrum (KBr): 3450, 1740, 1710, 1680, 1635,

1590, 1545, (Ar-N02) cm'1. ■

UV-spektrum és látható spektrum (MeOH), lambdamax :

208, 254,334,400 nm.

Tömegspektrum: m/z = 481 (M+).

PMR (200 MHz, CDCI3), delta: 2,06, 2,04 (s, 6H, OCO-CH3), 2,2 (s,3H,COCH3) 2,42-3,03 13 (m, 4H), 6,50 (dd, J= 1,7, 5,5 Hz, 1H, 7-H), 7,8 - 8,4 (m, 4H), 13,50 (s, 1H,

6-OH).

d/ 0,45 g (0,94 mmól) (10) képletű terméket az ld/ 20 példában leírtak szerint 0,1 normál nátrium-hidroxidoldattal kezelve 0,34 g (91%) (11) képletű terméket nyerünk.

Op.: 231-233 °C.

IR-spektrum (KBr): 3550, 1710, 1675,Y 1630, 25

1540 cm-1.

UV-spektrum és látható spketrum (MeOH), lambdamax: 210,214,218,250,326,336,

400 nm. M

Tömegspektrum: m/z = 397 (M+).

Molekulatömeg [C20HlsNO8]:397.0798 (mért: 397.0808)

PMR (200 MHz-, CDC13), delta: 2,18 - 3,1 (m, 4H),2,38 3g (s, 3H, COCH3), 3,85 (d, J= 6,2 Hz, 0 1H, 7-OH), 4,55 (s, 1H, 9-OH), 5,36 (ddd, J= 1,8, 4,8, 6,2 Hz, 7-H),7,8-8,4 (m, 4H), 13,7 (s, 1H, 6-OH).

40

3. példa

4-Demetoxi-6-dezoxi-6-nitro-N-trifluor-acetil-daunorubicin előállítása

0,7 g (1,76 mmól) racém 4-demetoxi-6-dezoxi-6- -nitro-daunomicinon [(5) általános képletű vegyület,

R1 = H] 140 vízmentes metilén-kloriddal készített, 15 °C- ra hűtött oldatához 1,88 g (5,28 mmól) 1-klór-N,0-di-(trifluor-acetil)-daunózamint [előállítását lásd Cancer Chemotherapy Reports, 3. rész, 6. kötet, 2. szám, 123. oldal] 40 ml vízmentes metilért-dikloriddal készített oldatát és 1,4 g (5,28 mmól) ezüst-trifluor-metán-szulfonát 40 ml vízmentes dietil-éterrel készített oldatát adjuk egy időben, és gyorsan, erőteljes keverés és nitrogén átbuborékoltatása közben. 20 perc elteltével az elegyhez teli- g tett, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot (100 ml) adunk, majd 10 percen át tovább keverjük. Ezután az elegyet celiten keresztül szűrjük, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes nátríumszulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. ^ A sárga anyagot 300 ml metanolban oldjuk, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, ily módon eltávolítva az O-triíluor-acetil-csoportot. Az oldószert lepároljuk, majd a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, így 0,43 g (39%) 7(S) :9(S)-a-glikozidot és

Öj43 g (39%) 7(R).-9(R)-a-glikozidot nyerünk. Eluál. rendszer: CH2CL2-EOÁc-CH3COOH (90:10:1 térfogat/ /térfogat).

A termékek fizikai állandói:

7(S):9(S):

Op.: 245-246 °C.

IR-spektrum (KBr): 3470,3450, 1720,1700 (N-trifluor-acetil), 1680,1635, 1590, 1535 cm“1.

Tömegspektrum: m/z = 623 (M+).

UV-spektrum és látható spektmm (MeOH), lambdamax: 208, 260,341, 384,401 nm.

[a]p5 = + 337 (c = 0,05541 MeOH).

CD (MeOH): A e 226 nm = + 19,31, 270 nm = -9,94, 292 nm = + 5,67, 340 nm = + 7,68.

PMR (200 MHz, CDC13), delta: 1,24 (d, J= 6,8 Hz, 3H, 5’-CH3), 1,82 (td, J= 4,1, 12,4 1H, 2'ax-H),l,94 (d, J= 8,2 Hz, 1H, 4'-OH),

1,95 (dd, J= 5,0, 12,4 Hz, 1H, 2'eq-H),

2,15 (dd, J= 4,3, 15,1 Hz, 1H 8ax-H), 2,34 (s, 3H, COCHj), 2,48 (ddd, J= =1,8, 2,3, 15,1 Hz, 1H, 8eq-H), 3,10 (d, J= 18,7 Hz, 1H, 10ax-H), 3,27 - (dd, J= 1,8, 18,7 Hz, 1H, 10eq-H),3,65 (dd, J= 2,7, 8,2 Hz, 1H, 4'-H), 4,1 - 4,3 (m, 1H, 3'-H), 4,30 (q, 1= 6,8 Hz 1H, 5'-H), 5,00 (d, J= 4,1 Hz, 1H, l'-H),

5,11 (dd, J= 2,3, 43 Hz, 1H, 7-H),

6,61 (d, J= 8,0 Hz, 1H, NHCÓCF3),

7,8 - 7,9 (m, 2H, 2-H, 3-H), 8,2 - 8,4 (m, 2H, 1-H, 4-H), 13,55 (s, 1H, 11-OH).

7(R):9(R):

Op.: 145-146 °C.

Tömegspektrum: m/z = 623 (10, MH+): 579 (100).

CD (MeOH): A e 226 nm = —10,9, 271 nm = + 7,26, 291 nm = 0,27, 300 nm = + 0,56, 340 nm = -5,1.

[a]” = -293 (c = 0,0635 MeOH).

PMR (200 MHz, CDC13), delta: 5,14 (t, J= 30 Hz, 1H,

7-H), 5,27(m, 1H, l'-H).

4. példa

4-Demetoxi-6-dezoxi-6-nitro-daunorubicin4iidroklorid előállítása

0,130 g (0,2 mmól) 4-demetoxi-6-dezoxi-6-nitro-! -N-trifluör-acetil-daunorubicint 6 ml acetonban oldunk.j 0 °C hőmérsékleten, nitrogén atmoszférában és keverési közben 60 ml 0,1 normál nátrium-hidroxid-oldatot; adunk hozzá. 2 óra elteltével az acetorit vákuumban lepároljuk, és az elegy pH-ját 0,1 normál sósavval 4,5-re állítjuk.

A vizes oldatot metilén-dikloriddal extraháljuk, pH-értékét 0,1 normál nátrium-hidroxid-oldattal 6,5 —: —7,0-ra állítjuk, majd metilén-dikloriddal extraháljuk. Ai szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot 5 ml metanolban oldjuk, néhány csepp sósavas metanollal megsavanyítjuk, és a hidrokloridot dietil-éter és n-hexán hozzáadásával kicsapjuk. A szálárd anyagot szűr-4