195667. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitro-antraciklin-származékok előállítására
1 195 667 teltével a reakcióelegyet jeges vízre öntjük, majd 30 percen át keverés közben állni hagyjuk. A szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk és metanolból kikristályosítjuk. Ily módon 2,19 (94%) (2) általános képletű vegyületet nyerünk. Op.: 225-226 °C. IR-spektrum (KBr): 1770 (aromás észter), 1740 (alifás észter), 1720 (alifás keton), 1675 (aromás keton), 1590 (aromás) cin-1. UV-spektrum (MeOH), lambdamax: 210, 258, 334 nm. Tömegspektrum: m/z = 478 (100, M+)PMR (200 MHz, CDC13), delta: 2,11, 2,01, (s,6H, OCO-CH3), 2,22 (s, 3H, COCH3), 2,52 (s, 3H, Ar-OCOCHj), 2,4- -3,3 (m, 4H), 6,17 (széles, lH, 7-H), 7,7-8,25 (m, 5H). b/ (3) általános képletű intermedier előállítása (R1 -H) 2,1 g (4,5 mmól) (2) általános képletű terméket 220 ml metanolban és 110 ml metílén-dikloridban oldunk. Az oldathoz 18 ml (4 egyenértéknyi) 1 normál metanolos morfolin-oldatot adunk, majd 40 °C hőmérsékleten 5 órán át állni hagyjuk. Ezután 1 normál vizes sósavval semlegesítjük, majd az oldószert vákuumban lefiároljuk, és a maradékot metanolból kikristályosítjuk, gy (3) általános képletű terméket kapunk, kitermelés: 1,7 g (90%). Op.: 265 °C (bomlás közben). IR-spektrum fKBr): 3440 ( fenolos OH), 1745, 1720, 1670 (nem kelált kínon), 1630 (kelált kinon) 1590 cin-1 .Tömegspektrum: m/z 436 (M+). UV-spektrum és látható spektrum (MeOH), lambdamax : 204, 226, 258, 336, 386, 404 nm. PMR (200 MHz, CDCI3), delta: 2,09, 2,04 (s, 6H, OCO-CH3), 2,25 (s, 3H, COCH3), 2,54 -3,40 (m, 4H), 6,19 (dd, J = 3,1, 5,6 Hz, 1H, 7-H), 7,77-8,35 (m, 5H), 13,11 (s, 1H, 11-OH). c/ (4) képletű intermedier előállítása (R1 = H) 1,6 g (3,66 mmól) (3) képletű vegyület 1,6 g (20 mmól) ammónium-nitrát és 18 ml trifluor-ecetsav-anhidrid elegyéhez 300 ml vízmentes metilén-dikloridot adunk nitrogén atmoszférában, erős keverés közben, szobahőmérsékleten. 90 perc elteltével az elegyhez 3 1 metanolt adunk, és így sárga csapadék keletkezik, melyet kiszűrünk, friss metanollal és etil-éterrel mosunk. Szárítás után 1,23 g (4) képletű terméket kapunk (70%). Op.: 263 -264 °C. IR-spektrum (KBr): 3470, 1745, 1720, 1675, 1635, 1585, 1540 (Ar-N02)cm-1. Tömegspektrum: m/z = 481 (M+). UV-spektrum és látható spektrum, lambdamax: 216,260, 338,400 nm. PMR (200 MHz, CDCI3), delta: 2,04, 2,00 (s, 6H, OCOCH3), 2,24 (s, 3H, COCH3), 2,43-3,51 (m, 4H), 6,22 (dd, J = 2,3, 5,4 Hz, 1H, 7-H), 7,8-8,4 (m, 4H), 13,59 (s, 1H, 11-OH). d/ 1,1 g (2,3 mmól) (4) képletű terméket 220 ml tetrahidro-furánban oldunk, majd szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában és keverés közben 220 ml 0,1 normál nátrium-hidroxidot adunk hozzá. 1 óra elteltével az oldat pH-értékét 1 normál sósavval 7-re állítjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot metiléndikloridban oldjuk, az oldatot vázol semlegességig mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert lepároljuk. Sztlikagélen végzett oszlop-kromatográfia után 0,77 g (90%) (5) képletű terméket nyerünk. Op.: 233—234 °C (bomlás közben). IR-spektrum (KBr): 3570, 3470, 1.710, 1680, 1630, 1585, 1535 cm-1. Tömegspektrum: in/z = 398 (MH+), 397 (M+). UV-spektrum és látható spektrum (MeOH), lambdamax: 216, 260,341,384,401 nm. PMR (200 MHz, CDCI3), delta: 2,23-3,22 (m,4H), 2,41 (s, 3H, COCH3), 4,02 (d, J=8,4 Hi, IH, 7-OH), 4,67 (s, 1H, 9 OH), 5,02 (ddd, J=2,3, 4,3, 8,4 Hz, 1H 7-H), 7;8- -8,4 (m, 4H), 13,51 (s, 1H-Í1-OH). 2. példa 4-Demetoxi-l 1 -dczoxi-l 1 -nitro-daunomicinon (11) általános képletű vegyidet (Rx = 11) a/ (8) képletű intermedier előállítása (Rl = II) 0,7 g (2 mmól) (7) képletű vegyületet 10 ml ecetsavanhidridben és 10 ml piridinben szobahőmérsékleten keverünk. 24 óra elteltével a reakcióelegyet az la/ példában leírtak szerint feldolgozva 0,88 g (93%) (8) képletű vegyületet kapunk. Op : 220-222 °C. IR-spektrum (KBr): 1780 1730, 1720, 1675, 1590 cm-1. UV-spektrum (MeOH), Iambdamax: 210, 258,334 nm. Tömegspektrum: m/z = (MH+), 478 (M+). PMR (200 MHz, CDCI3, T= 40 °C), delta: 2,03 (s, 6H, OCOCH3) 2,23 (s, 3H, COCH3), 2,44 (s, 3H, Ar-OCOa/3). 2,44 - 3,39 (m, 4H), 6,46 (széles, 1H, 7-H), 7,75 - 8,3 (m, 5H). b/ (9) képletű intermedier előállítása (R1 = II) 0,83 g (1,74 mmól) (8) képletű vegyületet az lb/ példában leírtak szerint reagáltatva 0,67 g (88%) (9) képletű vegyületet állítunk elő. Op.: 244 °C. IR-spektrum (KBr): 3430, 1730, 1665, 1640,1590 cm-1. UV-spektrum és látható spektrum (MeOH), lambdamax: 208, 226, 254, 334, 384,400 nm. Tömegspektrum: m/z= 436 (M+). PMR (200 MHz, CDCI3 , delta: 2,04 (s, 6H, OCOCH3), 2,24 (s, 3H, COCH3), 2,40 - 3,30 (m, 4H), 647 (dd, J= 2,0, 5,5 Hz, 1H, 7-H), 7,8 - 8,3 (m, 5H), 13,06 (s, 1H, 6-OH). 2 • 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
