195667. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitro-antraciklin-származékok előállítására
1 195 667 A találmány tárgya eljárás új, tumorellenes hatású antraciklin-glikozid-származékok előállítására. A találmány szerint (A’) általános képletű antraciklin-glükozid-származékokat állítunk elő. A képletben Rj hidrogénatom, R2 és R3 közül az egyik hidroxilcsoport és a másik nitrocsoport, és R4 hidrogénatom vagy hidroxilcsoport. Az (A') általános képletű antraciklin-glükozidokat a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy valamely (B) általános képletű aglikont, ahol a képletben Rí , R2 és R3 a fenti, (C) képletű l-klór-N,0-di-(trifluor-acetil)-daunózaminnal kondenzálunk, és üy módon az (A!') általános képletű antraciklin-glükozidok 7(S), 9(S)- és 7(R), 9(R)- diasztereomer elegyét állítjuk elő, ahol R>, R2 és R3 a fenti, majd az ö-trifluor-acetil-csoportot lehasítjuk, a 7(S), 9(S)-antraciklin-glükozidot elválasztjuk a 7(R), 9(R)-antraciklin-glükozidtól, a 7(S), 9(S)-antraciklin-glükozidról lehasítjuk az N-trifluor-acetil-védőcsoportot, a kapott vegyületet hidroklorid sójává alakítjuk és így olyan (A') általános képletű vegyületet nyerünk, melyben R4 hidrogénatom, és kívánt esetben a keletkezett (A') általános képletű vegyületet brómozzuk, majd a 14-bróm-származékot hidrolizáljuk, és a kapott vegyületet hidroklorid sójává alakítjuk, és így olyan (A') általános képletű vegyületet állítunk elő, álról R4 hidroxilcsoport. A cukorrész trifluor-acetil védőcsoportjainak eltávolítása, célszerűen hidrolízise után a daunorubicinnel analóg glikozidokat nyerünk. A doxorubicin-szánnazékokat a megfelelő daunorubicin-származékokból a 14- -brómszármazékokon keresztül állítjuk elő a 3.803.124 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírtak szerint. Az új antraciklin-származékok fentiekben leírt előállítási eljárásának lényege, hogy az. antraciklin-intermedierek B-gyűrűjén, melyen a reakció központhoz képest p-helyzetben hidroxilcsoport helyezkedik cl, közvetlenül nitráljuk. A nitrocsoport bevitelét általában trifluor-ecetsav-anhidrid-ammónium-nitrát reagens alkalmazásával végezzük. A reakciót oxigén és nedvesség kizárásával kell végeznünk, különben a reagensek oxidálószerként viselkednek, és egy aromás hidroxilcsoport bevitelét segítik elő, a nitrocsoport bevitelével szemben, majd a megfelelő oxidációs termékek alakulnak ki [ lásd: J. V. Crivello, J. Org. Chem., 46, 3056 (1981)]. A keletkezett termék a (B) általános képletű ágiikon. A (B) általános képletű 6-nitro- és 11-nitro-antraciklin-származékok előállítására alkalmazott általános szintézist az I és II reakcióvázlatok szemléltetik. A reakció során kiindulási anyagként a 6-nitro-antraciklinon-számiazékok esetén (1) általános képletű (±)4-demetoxi-6-dezoxi-daunomicinont (R1 = H) [lásd: 3.21*9.380 sz. NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat] a 11-nitro-antraciklinonok esetén pedig (7) általános képletű (±)4-demetoxi-l 1-dezoxi-daunomicinont (Rl = H) [lásd: 3.219.380 sz. NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat] és 11-dezoxi-daunomicinont (R = OCH3) használunk. Hogy a C-7 és C-9-helyzetben megakadályozzuk a nitrát-képződést, ezekben a helyzetekben levő hidroxilcsoportokat védjük, példul acetátként. Ezt úgy érhetjük el, hogy az (1) és (7) általános képletű vegyületeket ecetsavanhidriddel kezeljük, piridin jelenlétében, 85-90 °C p hőmérsékleten, és így valamennyi hidroxilcsoportot acilezünk. így (2) illetve (8) általános képletű vegyületeket kapunk, és ezeket az aromás triacetátokat ezután morfolinnal kezelve szelektív hidrolízisnek vetjük alá, és így (3) és (9) általános képletű vegyületeket kapunk, csaknem kvantitatív kitermeléssel. Előnyösen 1 normál metanolos morfolin-oldatot alkalmazunk 40 °C hőmérsékleten 5 órán át. _______ A nitrálást feleslegben levő trifluor-ecetsavanhidrid-animóniuin-hitrát reagenssel végezzük metilén kloridban. A nitrálást szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában és erős keverés mellett végezhetjük. Ily módon a megfelelő (4) és (10) általános képletű nitro-származékokat 70%-os kitermeléssel nyerhetjük. Végül tetrahidro-furánban, 0,1 normál nátrium-hidroxiddal szobahőmérsékleten és nitrogén atmoszférában végzett enyhe lúgos hidrolízissel az alábbi agjikonokat nyerjük: (±)4-demetoxi-6-dezoxi-6-nitro-daunomicinon (5) általános képletű vegyület (R1 = H), (±)4-dcmetoxi- 11 -dezoxi-11-nitro-daunomicinon (11) általános képletű vegyület (R1 = H). A (B) általános képletű aglikonokat tehát a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy a (±)4-demetoxi-6- -dezoxi-daunomicinon vagy (±)4-demetoxi-l 1-dezoxi-daunomicinon C-7- és C-9-hidroxil-csoportjait szelektíven védjük, azután az. így kapott vegyület B-gyűrűjét a hidroxil-szubsztituenshez képest p-helyzetben nitráljuk, a C-7- és C-9-hidroxil-védőcsoportokat eltávolítjuk, így olyan (B) általános képletű aglikont kapva, melyben R1 hidrogénatom. A megfelelő glikozidokat úgy állítjuk elő, hogy az (5) [R1 = hidrogénatom] és (11) [R1 = hidrogénatom] általános képletű vegyületeket l-ldór-N,0-di-(trifluor-acetil)-daunózaminnal kapcsoljuk, előnyösen ezüst-trifluor-mctil-szulfonát jelenlétében, vízmentes metilén-dikloridban, nitrogén atmoszférában. Az O-trifluor-acetil-csoportot metanollal történő kezeléssel lehidrolizálva a-glikozidokat nyerünk,' a 7-(S):9(S)- és ?(R)í>(R)-diasztereoizomerek N-trifluor-acetilezett elegy ként. A 7(S):9(S)-glikozidokat ezután elválasztjuk, például szilikagélen végzett kromatográfiával, majd enyhe lúgos hidrolízisnek vetjük alá az N-trilluor-acetilcsoport lehasítására, így a megfelelő daunorubicin-sz.ármazékokat állítjuk elő. Ezeket hidrokloridjaikként izolálhatjuk, metanolos sósavval történő kezeléssel, majd kívánt esetben a megfelelő doxorubicin-származékokká alakítjuk át, 14- -brómozással és vizes nátrium-formiáttal történő kezeléssel, a 3.803.124 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi elírásban leírtak szerint. A doxorubicin-származékokat a fentiek szerint hidrokloridjuk alakjában izolálhatjuk. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákban részletesen ismertetjük: 1. példa (±)-4-Demetoxi-6-dezoxi-6-nitro-daunomicinon (5) általános képletű vegyület (R1 = H) a / (2) általános képletű intermedier előállítása ír1 ' __ __ 1,7 g (4,8 rnmól) (1) általános képletű vegyületet (R = H) 90 °C hőmérsékleten keverés közben 25 ml ecetsavanhidriddel és 25 ml piridinnel melegítjük. 2 óra el2 ' 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
