195665. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridil-szubsztituált imidazo [2,1-b] tiazolok előállítására
1 195 665 2 Az (A) rcakcióvázlat szerinti eljárás lefolytatása során a reakcióelegyet a rcaktánsok összekeverése során hűljük, előnyösen 5 20 °C közötti hőmérsékletre, jeges vizes fürdő segítségével, Ezután az elegye! rövid ideig állni hagyjuk szobahőmérsékleten, majd refluxfeltét alatt forraljuk, amíg a reakció befejeződik. A reakcióelegy összetételét folyamatosan vizsgáljuk nagynyomású folyadékkromatográfiás, vagy vékonyrétegkromatográfiás módszer segítségével, hogy "megvizsgáljuk, hogy a (II) általános képletű vegyidéiből mennyi reagált el. Amennyiben a (II) általános képletű vegyiiletet a reakcióelegy még tartalmazza, további aeil-piridinium-só! adunk hozzá. A reakció egyéb paraméterei a szakirodalomban leírtakkal azonosak. A reakció után a.kapott (I ) általános képletű vegyieteket a reakcióé légy bői szokványos módszerekkel nyerhetjük ki cs izolálhatjuk, vagy a reakcióelegyet, anélkül, hogy az (I ) általános képletű vegyiiletet izolálnánk, továbboxidáljuk. /D reakció/. Az (I ) általános képletű vcgyülctckct, melyek képletében R2 jelentése R'-tSo csoport, a b, eljárás szerint is előállíthatjuk. A b, eljárást a rajzon mutatjuk be. A képletben X jelentése klóratom, brómatom vagy jódatom, előnyösen brómatom, R, R1, X, A, B és D jelentése a fentiekben megadott. A b, eljárást úgy hajtjuk végre, hogy a Grignardreagenst [(IV) általános képletű vegyidet | piridin és a kiválasztott reaktív acil-vegyülct fölöslegével rcagáltatjuk a Grignard-rcagcnshez alkalmas oldószer jelenlétében. Ilyen oldószerek például a vízmentes éterek, például az. etil-éter, vagy még előnyösebben a tetrahidrofurán. A Grignard-rcagenst először hozzáadhatjuk a piridinhez, majd az acil-vegyületet adjuk a rcakcióélegyhcz, vagy az A reakció szerinti módon, a piridinium-sót külön is előállíthatjuk, és ezt adjuk a Grignard-rcagens oldatához. Előnyösen a reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a piridint a Grignard-reagcnsre számított 2 .6 mól mennyiségben adjuk a reakcióelegyhez, majd legalább ekvimoláris mennyiségű acil-vegyületet mérünk hozzá. A b, eljárásban a rcaktánsokat az oldószerhez keverjük hűtés közben, előnyösen úgy, hogy az elegyet -10 °C vagy ennél alacsonyabb hőmérsékletre hűljük. A keverési időszak alatt a piridinre számított legalább 5 mól% réz (l)-jodidot adunk a reakcióelegyhez, hogy biztosítsuk azt, hogy a Grignard-rcagens az N-acil-1,4-dihidro-piridin-vegyület 4-es helyzetében addicionálódjon. Amikor a rcaktánsokat alaposan összekeverjük, a reakció önmagától megindul, és ekkor megengedhető, hogy a reakcióelegy körülbelül 20 °C-ra előnyösen, nem magasabb, mint kb. 15 °C-ra melegedjen. Folyamatosan kiextrahálunk a reakcióelegy bői alikvot mennyiségeket, és nagynyomású folyadékkromatográfiás vagy vékonyrétegkromatográfiás módszerrel ellenőrizzük az el nem reagált iniidazo [2,1-b] tiazol jelenlétét. A reakció egyéb körülményei azonosak a Grignard-szintézis reakciókörülményéivel. Ugyanúgy, mint az a, eljárás esetén, az (f) általános képletű vcgyülctckct szokványos módszerekkel nyerhetjük ki és izolálhatjuk, de a reakcióelegyet anélkül hogy az (T) általános képletű vegyületeket kinyernénk belőle, a D reakció szerinti oxidációs lépésben is felhasználhatjuk. A (IV) általános képletű Grignard-reagensek új vegyületek. A (IV) általános képletű-vegyületeket a C reakcióval állítjuk elő, melyet a rajzon mutatunk be. A képletben A, B, D és R jelentése a fentiekben megadott, X jelentése klóratom, brómatom vagy jódatom, előnyösen brómatom, X” jelentése klöralom, vagy brómatom és R3 jelentése I 5 szénatomos alkil-, előnyösen butit*, legelőnyösebben n-butil-csoport. A C reakciót egy éter-oldószerben, előnyösen tetrabidrofuíánban hajijuk végre. 0 C alatti hőmérsékleten. Közelebbről a halogénezett, (V) általános képletű kiindulási vegyiiletet legalább ekvimoláris mennyiségű alkd-lítium-vegyülcUel rcagáltatjuk -80 —30 °C közötti hőmérsékleten. A lítium-halogén cserélődési reakció soián a (VI) általános képletű liliumorganikus vegyüld keletkezik, ezután a reakcióelegyhez a magnézium-haló* genid-éterátot árijuk fölös mennyiségben, és ez a(VI) által inos képletű lítiumorganikus vegyillettel-reagál. Ez utóbbi reakciólépés során a reakcióelegy hőmérsékletét kb 0 °C'-ig engedhetjük emelkedni, bár előnyös, hogy ha a reakció hőmérséklete 10 °C alatti. Az ily módon előállított (IV) általános képletű Grignard-rcagenst előnyösen rögtön felhasználhatjuk a U reakcióban, mint azt a korábbiakban leírtuk. Ezt legkönnyebben úgy ha tjuk végre, hogy a reakcióelegyhez réz(I)-jodidöt és piiidint, majd a kiválasztott acil-vegyületet adjuk. Az (V) általános képletű vegyülctek, melyeket kiindulási vegyülelckként alkalmazunk a C reakcióban, a (II) általános képletű 6-halogénfcnil-imidazo [2,1 bjtiazolok halogénez.éscvcl állíthatók elő a fentiekben leírt módon. A halogénczést ismert módon hajthatjuk végre, vagyis úgy, hogy a (II) ált.János képletű vegyiiletet brómmai vagy klórral rcagáltatjuk egy semleges oldószerbe í, magasabb hőmérsékleteid Például az 5-bróm-6-halogcnfenil-2,3-dihidioimidazol-|2,l h] tiazoll úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) által inos képletű brómoz.atlan kiindulási anyagot ekvimolár.s mennyiségű brómmai reagáltatunk. metilcn-kloridbat refluxfeltét alatt, a reakcióelegy forráshőmérsékletéi |S. Kanó, Yakagáku Zasshi, 92, 51 58.(1972)]. A reakciótól függetlenül az olyan (I) általános képlet í vegyületeket, melyek képletében R2 jelentése R1- -d’-O csoport, előnyösen a leggazdaságosabb pirjdiuin-só-rc igensekkel állíthatjuk elő. Az ilyen reagensekre példaként azokat említhetjük, melyek képletében R1 jelentése ;toxi:-, meloxi- vagy fenil-csoporl. Az (l') általános képletű vegyülctek közül azok az előnyösek, melyekben R1 jelentése etoxi-, metoxi- vagy fenilcscport; A, B és 1) jelentése a fentiekben megadott; R jelentése halogcn-fenilcsoport. Az előnyös vegyülctek közül azok a még előnyösei bek, melyek képletében B és D jelentése hidrogénatom, A jelentése -Cl l2-csoport, és R jelentése fluorvagy klóratommal, mely előnyösen a 4-helyzetben helyezkedik el, szubsztituált fcnilcsoport. Az (lf) általános képletű vegyületeket a (VII) általános képletű biológiailag aktív vegyületté alakíthatjuk, amelynek során-dcacilezziik.es oxidáljuk őket a D reakció szerinti módon. A D reakciót a rajzon mutatjuk be. A képletekben R2 jelentése RJ (SOcsoport, R, A, Bés D ^elentése a fentiekben megadott. ‘ Az olyan, az (I) általános képletnek megfelelő vegy öletek, melyek képletében Z jelentése (a) képletű csoportos abban R2 jelentése hidrogénatom, olyan intermedierek, melyek a D oxidációs reakció során in situ képzőinek, és ezért nem választjuk el őket a rcakciósorozat 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
