195665. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridil-szubsztituált imidazo [2,1-b] tiazolok előállítására
1 195 665 során, bár kívánt esetben a szokványos technikákkal el is választhatjuk őket. A D reakció végrehajtása során az (!') általános képletű dihidropiridint egy megfelelő oxidálószerrel reagáltatjuk egy inert oldószer-rendszerben, addig, amíg a ^ kiindulási anyag el nem reagál, melyet például periodikus vékonyrétegkromatográfiás vagy nagynyomású folyadékkromatográfiás analízissel ellenőrzünk. Általában viszonylag enyhe oxidálószert alkalmazunk, hogy megóvjuk a gyűrűben lévő nitrogént vagy ^ ként az oxidációtól. Oxidálószerként például ként (S8) alkalmazhatunk dekáimban, tetralinban, p-ciménben, vagy xilolban, mint oldószerben; vagy kloranilt, oxigéngázt, mangán-kloridot, cérin-kloridot, króm-oxidot, hidrogén-peroxidot vagy ferricianidot inert oldószerekben. ^ Amikor végtermékként az N- vagy S-oxid-származékokat kívánjuk kinyerni, egy erősebb oxidálószert, például meta-klór-perbcnzoesavat alkalmazhatunk fölöslegben. Dihidropiridin esetén előnyösen a reakciót úgy hajtjuk végre, hogy oxidálószerként ként alkalmazunk, és ol- jq dószerként xilolt, és a reakciót a reakcióelegy refluxhőmérsékletén, vagy oxigénnel terc-butanol és kálium-terc-butoxíd jelenlétében hajtjuk végre. Általában az oxidációs reakció gyorsan lezajlik, normális körülmények között 1 órán belül. A reakció 25 hőmérséklete szobahőmérséklettől (kb. 23 °C) az oldat refluxhőmérsékletéig terjedhet, a szobahőmérséklet oxigén, a refiuxhőmérséklet kén esetén ajánlott. A (VII) általános képletű oxidált termékeket a szakirodalomban ismert módon választhatjuk el és tisztíthatjuk. jq A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal . szemléltetjük, anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk. 1. példa (A) 3fi 1 millimól (220 mg) 6-(4-fluor-fenil)-2,3-dihidroimidazo [2,1-b] tiazolt mértünk egy tiszta száraz lombikba, melybe egy teflonbevonatú keverőt is helyeztünk. Ezután 10 ml nátrium/benzofenonról desztillált te tr ah id- ^ rofuránt adtunk hozzá, és megkezdtük a keverést. Ezután 1 ml píridint mértünk be üveghenger segítségével. A reakcióelegyet egy jeges vizes fürdő segítségével hűtöttük. Ezután 6,3 millimól (0,60 ml) etil-kloroformiátot mértünk be üveghengerrel. A rózsaszín heterogén olda- ^ tot 15 órán keresztül kevertük. Ezután a reakcióelegyet 70 °C-ra melegítettük, és 45 percig ezen a hőmérsékleten tartottuk, majd hagytuk, hogy lehűljön. Az oldószert egy forgóbepárlóban lepároltuk, a maradékot 25 ml 10%-os kálium-karbonát-oldattal kezeltük. Az elegyet $q 2x100 ml metilén-kloriddal extraháltuk, az elválasztott metilén-kloridos fázist vízmentes nátrium-karbonáton szárítottuk, leszűrtük és egy forgóbepárlóban bepároltuk. A maradékot 1 ml metilén-kloridban oldottuk fel, és 50 ml hexánban öntöttük. A kapott heterogén olda- 55 tot leszűrtük, és egy forgóbepárlóban bepárolva 80 mg (22%) 5-(N-etoxkarbonil-l ,4-dihidro-4-piridil)-6-(4-fluor—fenil)—2,3—dihidroimidazo [2,1—b]- tiazolt kaptunk viszkózus olaj formájában. 2 2 millimól (440 mg) 6-(4-fluor-fenil)-2,3-dihidroimidazo [2,1-b] tiazolt mértünk be egy lombikba egy teflonbcvonatú keverőve! együtt. Ezután száraz nitrogéngáz áramoltatását kezdtük meg, és az enyhe nitrogénára- 65 mot az egész reakció alatt fenntartottuk. Ezután 10 millimól (790 mg) piridint adtunk a reakcióelegyhez, és így egy szuszpenziót képeztünk. A reakcióelegyet jégfürdőn 5 percen keresztül hűtöttük, majd 1 perc alatt 4 millimól (0,382 ml) ctil-klorofonniátot adtunk hozzá, és így az oldat megszilárdult. A jégfürdőt ekkor eltávolítottuk, és egy olajfürdőt helyeztünk a helyére. Az olajat 75 °C-ra melegítettük 45 perc alatt, majd ezután hagytuk, hogy a reakcióelegy lehűljön. A kapott terméket 100 ml metilén-kloriddal vettük fel, és 50 ml 5%-os kálium-karbonát-oldattal extraháltuk. A vizes fázist 50 ml metilén-kloriddal visszaextraháltűk, majd a szerves fázisokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, és leszűrtük. A szűrletet egy forgóbepárolóban pároltuk be. A kapott olajat szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítottuk, eluensként éter és hexán 1:1 arányú clegyét, valamint 2% metanolt tartalmazó oldatot alkalmaztunk. így az (A) részben kapott 1,4-dihidro-vegyülctet (300 mg, 40%) fehér, kristályos, szilárd anyag formájában kaptuk meg. Öp.: 139-141 °C. ! Elemanalízisercdmények aCH Ht RN302SF képlet alapján: számított: C % = 61,44, H % =4,88, N % = 11,31; talált: C % = 61,32, H % = 4,77, N % = 11,38. (C) 1 mól (220 g) 6-(4-fluor-fenil)-2,3-dihidro-imidazo [2,1-b] tiazolt mértünk be egy 5 literes lombikba, majd egy nagyméretű, teflonnal bevont keverőt helyeztünk bele. Enyhe nitrogénáramot vezettünk át a rendszeren, majd 400 ml metilén-kloridot mértünk a lombikba, és megkezdtük a keverést. Ezután 11,2 mól (900 ml) piridint adtunk a reakcióelegyhez egyrészletben, majd a palackot egy nagyméretű jegfürdőre helyeztük, és a reakcióelegyet 10 percig kevertük. Ezután 4,35 mól'(354 ml) etil-kloroformiátot mértünk be egy csepegtető tölcséren keresztül, és lassan cseppenként hozzáadtuk a reakcióelegyhez. Egy óra elteltével a hozzáadás befejeződött. További 30 perc elteltével a jégfürdőt eltávolítottuk, és a reakcióelegyet feldolgoztuk. 500 ml metilén-kloridot adtunk a reakcióelegyhez, majd a reakcióelegyet háromszor vízzel extraháltuk. A szerves fázist egy forgó bepárlóban bepárolva 380 g 1,4- -dihidropiridin-vegyületet kaptunk barna szilárd termék formájában (101%). A szilárd anyagot forró etanolból átkristályosítva a kívánt 1,4-dihidropiridint kaptuk 80%-os kitermeléssel (300 g). (D) lkiindulási anyag előállítása/ 51,6 g (0,3 mól) 4-fluor-fenacil-klorid és 200 ml étanolban oldott 33,66 g (0,33 mól) 2-amino-tiazolin elegyét refluxfeltét alatt forraltuk 2 órán keresztül. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, és ekkor 300 ml vizet adtunk hozzá. Miután a reakcióelegyet 2 órán keresztül refluxfeltét alatt forraltuk, az elegyet bepároltuk, és így kb. 190 ml vizes alkoholt távolítottunk, el. Ezután a maradék pH-ját kb. 2-re állítottuk be 10%-os sósav (10 ml) hozzáadásával. A szilárd terméket elválasztottuk, és megszárítva 65,4 g (85%) 6-(4-flu or-fenil)-2,3-dihidroimidazo [2,1-b] tiazolt kaptunk. Op.: 116-118 °C. > Nagynyomású folyadékkromatografálás körülményei: C( 8 oszlop; eluens: metanol/víz/rnononátrium-foszfát 55:45:0,12 arányú elegye.
