195665. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridil-szubsztituált imidazo [2,1-b] tiazolok előállítására
1 195 665 A találmány tárgya eljárás 5-(N-acil-l,4-dihidro4- -piridil)- és 5-(4-piridiI)-6-halogénfenil-2,3-dihidro- iniidazo [2,1 b| tiazol származékok előállítására. A találmány szerinti eljárás előnyösen alkalmazható az arakidonsav-mctabolizmust az 5-lipoxigenáz enzim gátlása révén inhibitálú gyógyszerészeti hatóanyagok előállítására. A 4 175 127 szánul amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban bizonyos anti-artritikus 5,6-diaril-2,3-dihidro-imidazo 12,1 b| tiazolokat írtak le. A fenti vegyületeket a leírás szerint úgy állították elő, hogy a megfelelő 4,5-diaril-2-merkapto-imidazolt gyíírűzárási reakcióba vitték. Amennyiben a 2-merkapto-iniidazq] 4- és 5-helyzetében elhelyezkedő szubsz tjtucmsek különbözők, a végtermék 2,3-dihidroimidaz.o'|2,l Tr] tiazolok 5, 6- helyzetű izomerjei képződ nek körülbelül azonos arányban. A legtöbb esetben, és természetesen az előnyös 5-(4-piridil)-6-(4-fluorfcnil)-2,3-dihidroimidazo-| 2,1 b] tiazol eseten is, ezek a különböző helyzetben s/ubsztiluált tiazol-származékol igen nehezen választhatók cl, és még a leghatékonyabb szeparációs technikákkal is, példáid oszlopelválas/.táso; módszerrel, az előnyös izomer kisebb, mint 50%-os ki termeléssel állítható elő. A gyakorlatban azonban az összkitermelcs sokkal alacsonyabb. A találmány szerinti eljárással kapott (I ) általános képletű anyagokból lényegesen olcsóbban állíthatók elő a biológiailag aktív 5-piridil-6-ariI-vegyületck. .A szakirodalomból ismeretes, hogy a piridingyűrű re közvetlenül vihetünk fel különböző szerves csoportokat Grignard-reagensckkel vagy egyéb fémorganikus sói segítségével. Például K. Akiba cikke szerint |K. Akibe et. al., Tetrahedron Letters, 23, 429 (1982)J a 4-alkil -piridineket nagy regioszelektivitással állíthatjuk elő, úgy, hogy egy 1-acil-piridinium-sót egy alkil-réz.-bór-tri fluorid-komplexszel reagáltatunk. Ismert az is, hogy az 1 -acil-4-alkil- (vagy aril-14 -dihidropiridineket úgy állíthatjuk elő, hogy a megfele lő alkil- vagy aril-Grignard-rcagenst 1-acil-piíidinium-só val reagáltatjuk réz-jodid jelenlétében |Tetrahcdron Let ters, 24, 2807 (1983) és Comins et al., J. Org. Chcm. 47 4315.(1982)1. Azonban a piridin-gyűrűrc imidazo-tiazol-csopor tot közvetlenül nem tudtak felvinni ezekkel a módszerekkel. Idáig nem voltak olyan többgyűrűs Grignard-rca gensek, amelyek a priridinium-sóval közvetlenül reagál tatva közvetlen addícióval eredményezték volna a kívánt terméket. A szakirodalomban arra vonatkozó utalás sin csen, hogy egy ó-lenil-imidazo |2, 1 b] tiazol, mely 5 ös helyzetében nukleofil, anélkül h.ogy fémintermedieri alkalmazni kellene, közvetlenül reagálna piridinncl, cs s reakció a 4-es helyzetű izomerre szelektív. A találmány tárgya olyan eljárás, amelynek révén a többgyűrűs rendszer közvetlenül addicionálható a piri dingyűrűre, vagy közvetlen nukleofil támadás révén vagy új Grignard-intermedicreken keresztül, és a reakció az egyik helyzet irányában szelektív. Hímek megfelelően a találmány szerinti eljárás révén kiküszöbölhetők azok az ismert eljárásoknál jelentkező veszteségek, amelyek a megfelelő merkapto-imidazol gyűrüzárásos reakciója so rán keletkező 5- és 6-helyzctű izomerek képződéséből keletkeztek. A találmány tárgya eljárás az(l ) általános képletű 5-(N-acil-i ,4-dihidro4-piridíl)-6-halogénfenil-2,3-dihidro-ímidazo |2,l b|-tiazolok előállítására, s ezen vegy ületek kívánt esetben történő továbbalakítása az 5-(4-piridil-származékokká. Az (I) általános képletben A jelentése-íJ’H csoport, B és D jelentése hidrogénatom, R jelentése halogén-fcnilcsoport, Z jelentése (a) általános képletű csoport, ahol R2 jelentése -CO-R1 általános képletű csoport, ahol R1 jelentése 1 6 szénatomos alkoxi-, fcnil- vagy fenoxi-csoport, vagy Z jelentése 4-piridil-csoporl. A találmány a) eljárása szerint az (T) általános képletű vegyületeket egy I-acil-piridinium-só nukleófil addíciójával állítjuk elő. A ö-halogénfenil-imidazo |2,l bj-tiazolt közvetlenül a piridinium-sóval reagáltatjuk. A másik eljárás szerint az imida/o-tiuzolt a megfelelő Grignard-reagcnssé alakítjuk át a piridinium-sóval való reakció) előtt. A találmány szerint előállított (I ) általános képletű dihidropiridiu vegy öleteket piridil-származékaikká oxidálhatjuk, amelyek az arakidonsav-metabolizmus inhibitorai az 5-lipoxigenáz enzim gátlása révén, (lásd a 808 595 és 856 875 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentéseket, melyek a jelen találmányi bejelentéssel egyidejűleg kerüllek benyújtásra). A piridil-származckok közül néhány az nrakidonsav-metabolizimíst a ciklooxigenáz enzim gátlása révén is inhibilálja, mint azt a 4 175 127. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Bender és társai leírták. Az (1) általános képletű vegyületeket az (A) reakcióvázlat szerinti módon egy (II) általános képletű vegyüld cs egy (III) általános képletű vegyület rcagáltatásával állítjuk elő. A képletben A, B, I) és R jelentése az (I) általános képletnél megadott, R1 jelentése 1 6 szénatomos alkoxi-, lenit-, vagy fenoxi-csoport és X jelentése egy acil-kationhoz. szokásosan kapcsolódó anion vagy ezzel egyenértékű csoport. Különösen előnyösek a reaktív halogén-anionok, például a jód-, klór-, vagy bróm-ion. Más anionok, például az acélát-, propionál-, trjfluor-metil-szulfonát (trillát)-, loz.iiál- (p-loluol-szulfonát-), mezilát (mctil-szulfonát ), vagy bór-tetrailuorid-ion. A (II) általános képletű vegyiilelek előállítására S. Kano |Yakugaku Zasshi, 92. 51 58 (1972)] cikkében ad kitanítást, mely szerint a 6-halogénfcnil-2,3-dihidroimidazo [2,1 b|-tiazolokat úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő 2-amino4,5-dihidroliazolt a megfelelően helyettesített fenacil-bromiddal együtt melegítjük egy szerves oldószerben, majd a reakcióelegyct egy bázissal, például nátrium-hidmxiddal kezeljük, hogy a vegyület hidrobromídjából bázis formájában nyerjük ki. Az A reakcióvázlal szerinti eljárást úgy hajtjuk végre, hogy a (II) általános képletnek megfelelő 6-aril-imidazo 12,1 b| tiazolt piridin cs a megfelelő acil- vegyület fölöslegének jelenlétében reagáltatjuk egy olyan szerves oldószerben, amelyben a reaklánsok oldhatóak, és amelyekkel szemben a reaklánsok, különösen az acil-vegyület inert. Az adott területen jártas szakember felismeri, hogy a piridin és az aeil-vegyület in situ egy (III) általános képletű acil-piridinium-vegyületet képez. Adott esetben az acil-piridinium-vcgyiiletel külön is előállíthatjuk egy oldószerben, és ezt a (II) általános képletű vegyület oldatához adhatjuk. A megfelelő oldószerek például a melilén-klorid, etilcu-klorid, kloroform, széntetraklorid, tetrahidrofurán, etil-éter, dioxán, toluol vagy fölöslegben lévő piridin. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
