195664. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefém-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 195 664 2 fem-4-karboxilátot (700 mg) feloldunk etil-acetát (50 ml) és metanol (1 ml) elegyében. A reakcióelegyet jégfürdővel hűtjük és hozzáadjuk 4-metil-kinuklidin (114 mg) etil-acetátos (2,8 ml) oldatát és a kapott reakcióclegyet 15 percig keveijük. A kiváló csapadékot szűréssel összegyűjtjük, majd ctil-acctáttal mossuk. így a p-metoxi-benzil-7 ß-[ (Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-iÍ)-2-metoxi-imino-acctamido]-3-(4-metil-l-kinuklidinio)-metil-3- cefem4-karboxilát-jodidot (770 mg) kapjuk. A kapott vegyületet (770 mg) metilén-kloridban (8 ml) szuszpendáljuk. Jéghűtés közben hozzáadunk anizolt (510 pl) és triíluor-ecetsavat (730 pl). A reakcióelegyet 4 órán át keverjük, majd további 2,5 órán át keveijük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet diizopropil- éterbe (30 ml) csepegtetjük és a kiváló csapadékot szűréssel összegyűjtjük. A csapadékot feloldjuk vízben (5 ml). Az oldat pH-crtékct nátrium-hidrogén karbonáttal 5,0-ra állítjuk be. A kapott reakcióelegyet fordított fázisú szilikagél-oszlopon kromatográfiásan (eluálószer: víz -* 5%-os metanol-oldat) tisztítjuk, így a kívánt terméket (27 mg) kapjuk. 16. példa 1 ß-[ (Z)-2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2- (ciklo-propil-metoxi)-imino-acetamido]-3-(4 - karbamoil -1-kinuklidinio)-metil-3-ccfem4-karboxilát /(17) képletű vcgyület/ előállítása. p-Metoxi-benzil-7 ß-[ (Z)-2-(5-tcrc-butoxi-karboxamido -1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(ciklopropil-metoxi)-imino-acetamido ]-3-(jód-metil)-3-cefem- 4 -karboxilátot( 450 mg) feloldunk etil-acetátban (30 ml). Jéghűtés közben a reakcióelegyhez hozzáadjuk 4-karbamoil kinuklidin (80 mg) metanol (1 ml) és etil-acetát (5 ml) elegyében készített oldatát és az egészet 30 percig keverjük. A kiváló csapadékot szűréssel összegyűjtjük, ctil-acetáttal mossuk, így a p-metoxi-benzil-7 ß-[ (Z)-2-(5-terc-butoxi-karboxamido-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(ciklopiopil-metoxi)- imino - -acetamido]-3-(4-karbamoil-l-kinuklidinio) - mctil -3-cefem4-karboxilát -jodidot (290 mg) kapjuk. A kapott vegyületet (290 mg) feloldjuk hangyasavban (6 ml) és a kapott oldatot 1 napon át keverjük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyhez acetont (10 ml), diizopropil-étert (30 ml) és ri-hexánt (50 ml) adunk. A kiváló csapadékot leszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk víz/metanol (10 ml) elegyben és a kapott oldat pH-értékét nátrium-hidrogén-karbonáttal 5,5-re állítjuk be. Az így kapott oldatot bepároljuk, majd fordított fázisú szilikagél-oszlopon kromatográfiásan (eluálószer: víz. -> 5%os metanol-oldat) tisztítjuk, így a kívánt terméket (19 mg) kapjuk. / 7. példa 7 ß- [(Z)-2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2- (ciklopropil-metoxi)-imino-acetamido ]-3-(4-hidroxi-metil-1 -kinukhdinio)-metil-3-ccfem-4-karboxilát /(18) képletű vegyület/ előállítása. A 16. példában leírtakhoz hasonlóan p-metoxi-benzil-7 /3-| (Z)-2-(5-terc-butoxi-karböxamido-l,2,4-tiadiaz.ol-3-il)-2-(ciklopropil-metoxi)-imino-acetamido] -3 - -(jód-metil)-3-cefem-4-karboxilátot (450 mg) 4-hidróxi-metil-kinuklidinnel (73 mg) reagál tatunk és így a p-metoxí-benzil-7 ß-[ (Z)-2-(5-terc-butoxi-karboxamido-l,2,4- -tiadiaz.ol-3-il)-2-(ciklopropil-metoxi)-imino-acetamido ]-3 -(4-/hidroxi-metil/-l-kinuklidinio)-mctil-3-cefem4-karboxilátot (310 mg) kapjuk, majd a védőcsoportot hangyasavval eltávolítjuk és így a kívánt temiéket (23 mg) kapjuk I. táblázat Azonosítási adatok A példa száma JR abszorp ciós spektrum (cm'1 Njul) NMR-spektrum (6, DaO) 1 1 76S 2.30(411,m), 3,20 4.40 (m), 4.08 (3H,s,), 5.43 (llI,d,J=6Hz),5.94(lH,d,J=6Hz), 7.09 (IH.s). 2 1 775 2.32 <4H,m), 3.30-4.00(m), 4.18(3H,s), 5.43 (lH,d,J=6Hz), 5.98( 1 H, dJ = 6H2) 3 1 765 2.20 (611,in), 3.40-4.00(m), 4.10 (3H,sj, S.44(lH,d,J=6Hz), 5.56(lH,d,J=6Hz), 7.10 (1 H,s). 4 1765 2.20(611,in), 3.30-4.00(m), 4.1 8 ( 3 H , s) , 5.43(1 H,d,J=6Hz), 5.97(1 H,d,J=6Hz). 5 1 770 2.30 (6H,m), 3.30-4.00(m), 4.10 (3H,i, 5.45 (1 H,d,J=6Hz), 5.97 (lH,d,J=6Hz), 7.12 (1H, s). 6 1 775 2.30 (611,ni), 31 S-4.00(m), 4.16 (3H, s), 5.43 (IH,d,J=6Hz), 5.97 (lH,d,J=6Hz). 7 1760 2.30 (4H,m), 3.00-4.30 (m), 4.77 (2H, s), 5.42 (lH,d,J=6Hz), 5.99 (1 H,d,J=6Hz). 8 1770 1.96 (611,m), 320 4.00(m), 4.12 (3H, s), 5.47 (1 H,d,J^6Mz, 5.97 (1 H,d,J=6Hz), 7.15 (1H, s). 9 1765 2.24 (611,m), 3.20 4.20(m), 5.47 (lH,d^J= 6Hz), 5.99 (111,d,J=6Hz), 7.19 (IH, s). 10 1770 2.30 (6H,m), 3.30-4.20(in), 5.48 (lHd,J= 6Hz), 6.00 (lH,d,J=6Hz), 7.22 (1H, s). 1 1 1770 1.45 (3H,t.J=8Hz), 2.30 (6H,m), 3.20- -4.20 (m), 4.46(2H,q,J=8Hz), 5.46 (lH,dd=6Hz), 6.00 (lH,d,J=6Hz). 12 17 70 1.65 (6H, s), 225 (6H,m), 3.30-4.20(m), S.47(lH,d,J=6Hz), 6.01 (1 H,d,J=6Hz). 13 1765 2.30 (6H,m), 3.20-4.30(m), 5.44 (1 H,d,J=5Hz), 6.00 (lH,d,J=5Hz). 14 1770 1.96 (6H,m), 3.20-4.30(m), 4.19 (3H, s) 5.44(lH,d,J=6Hz), 5.99 (lH,d,J=6Hz). 15 17(5 1.14 (3H, s), 1.94 (6H, m), 3.30 4.20(m) 4.20 (3H, s), 5.47 ( 1 H,d,J-óHz), 6.01 (lH,d,J=6Hz) 16 I 770 0.30 0.90 (4H, m), 1.37 (lH,m) 2.30 (6H, ni) J.20-4.20(in), 4.25 (2H,d,J=811z). 5.47 (lH,d,J=5Hz), 6.02 (1 H.d,J-5Hz). 17 1770 0.30 0.90 (4H,m), 1.37 (lH,m), 2.04 (6H,m) 3.20-4.10(m) 4.25 (2H,d,J=8Hz), 5,48 (I H,d,J=6Hz), 6,03 (IH,d,J=6Hz). _ _ - - - ■ _ 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
