195664. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefém-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 195 664 2 2. kísérleti példa 7/3-Fonnamido-3-(4-karbamoil-l-kinuklidinio)-me- 1til-3<efem4-karboxilát /(19) képletű vegyidet/ eloállítá;sa 1 7 ß Formamido- 3 -(acetoxi-metil)-3-cefem4- karbonsavat (1,2 g) raetilén-kloridban (12 ml) szuszpendálunk, majd N-metil-N-(trimetil-szilil)-trifluor-acctamidot (815 ni) adunk hozzá és 30 percig keverjük. Jéggel való hűtés közben a kapott reakcióelegyhez jód-trimctil-szilánt (1,25 ml) adunk és 5 percig keverjük, majd a reakcióelegy hőmérsékletét hagyjuk szobahőmérsékletre viszszamelegedni. Az így kapott reakcióelegyet 15 percig keverjük. A kapott oldatból az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a visszamaradó anyagot feloldjuk acetonitrilben (12 ml). 4-Karbamoil-kinuklidint (616 mg) adunk az így kapott oldathoz jéghűtés közben és a kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük. Az így kapott reakcióelegyhez metanolt (3 ml) és további dietil-étcrt (300 ml) adunk és a kiváló csapadékot szűrjük. A csapadékot szilikagél-oszlopon kromatográfiásan (eluálószer: aceton/víz 7:1 és 5:1 arányú elegye) tisztítjuk, így a kívánt terméket (140 mg) kapjuk. 3. kísérleti példa 7 ß- ( Tritil-amino)-3-(4-karbamoil-l-kinuklidinio)-metil-3-cefem4-karboxilát /(20) képletű vegyület/előállítása. 7 ß-( Tritil-amino)-3-{acetoxi-mctil)- 3 - ccfem 4- -karbonsavat (2,4 g) feloldunk metílén-kloridban (24 ml) majd hozzáadunk N-metil-N-(trimetil-szilil)-trifluor-acetamidot (960 pl) és a reakcióelegyet 30 percig keverjük. Jéghűtés közben a kapott reakcióelegyhez jód-trimetil-szilánt (720 pl) adunk és 5 percig keverjük, majd a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni és további 15 percig keverjük. A kapott oldatból az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a visszamaradó anyagot feloldjuk acetonitrilben (12 ml). A kapott oldathoz jéghűtés közben 4-karbamoil kinuklidint (756 mg) adunk és egy órán át keverjük. A kapott reakcióelegyhez metanolt (3,2 ml) majd dietil-étert (240 ml) adunk és a kiváló csapadékot szűrjük. A kapott csapadékot szilikagél-oszlopon kromatográfiásan (eluálószer aceton/víz 7:1 5:1 és 3:1 arányú elegye) tisztítjuk, így a kívánt terméket (207 mg) kapjuk. 4. kísérleti példa 1 ß- (2-Tienil-acetamido)-3-(4-karbamoil-l-kinukIidinio)-metil-3-cefem4-karboxilát /(21) képletű vegyület/ előállítása 7 íl-(2-Tienil-acetamido)-3-(acetoxi-metil)-3-cefem-4-karbonsavat (6,0 g) nietilén-kloridban (60 ml) szuszpendálunk, majd N-mctil-N-firimctil-szililj-trifluor-acetamidot (3,08 ml) adunk hozzá és a kapott reakcióelegyet 30 percig keverjük. Jéghűtés közben az így kapott reakcióelegyhez jód-trimetil-szilánt (4,73 ml) adunk és a reakcióclegyet 5 percig keverjük, majd további 15 percig keverjük szobahőmérsékleten. A kapott oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk és a visszamaradó anyagot feloldjuk acetonitrilben (60 ml). Jéghűtés közben a kapott oldathoz 4-karbamoil-kinuklidint (2,3 g) adunk és 1 órán át keverjük. Az így kapott reakcióelegyhez metanolt (6 ml) és dietil-étert (600 ml) csepegtetünk. A kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd a kiváló csapadékot szűrjük. A kapott csapadékot szilikagél-oszlopon kromatográfiásan (eluálószer: aceton/víz 7:1 és 5:1 arányú elegye) tisztítjuk és így a kívánt terméket (700 mg) kapjuk. 5. kísérleti példa 7 ß- Amino-3-(4-karbamoil-l-kinuklidinio)-metil-3- -cefem4-karboxilát-hidrokloridot 1(22) kcpletű vegyidet/ előállítása. A 2. kísérleti példa szerint előállított vegyületet (130 mg) metanolban (5 ml) szuszpendáljuk és tömény sósavoldatot (0,52 ml) adunk a kapott szuszpenzióhoz szobahőmérsékleten és a szuszpenziót 4 órán át keverjük. A kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és etil-éter/metanol elegyből kristályosítjuk, ekkor a kívánt terméket (115 mg) kapjuk. 6. kísérleti példa 7 ß- Amino-3-(4 -karbamoil-l-kinukli'dinio)metil-3--cefem4-karboxÍ!át-hidroklorid /(23) kcpletű vegyidet/ előállítása. A 3. kísérleti példa szerint előállított vegyületet (100 mg) 50%-os hangyasav-oldatban (50 ml) szuszpendáljuk és szobahőmérsékleten 3,5 órán át keverjük. A kapott szuszpenzióhoz vizet (20 ml) adunk és az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk 1 n sósav-oldatban (1 ml) és propánok (5 ml) és dietil-étert (10 ml) adunk hozzá. Az így kapott csapadékot szűrjük, n-hexánnal mossuk, szárítjuk és így a kívánt terméket (45 mg) kapjuk. 7. kísérleti példa 7 /3-Amino-3-(4-karbamoil-l-kinuklidinio)-metil-3- -cefem4-karboxilát-hidroklorid /(24) képletű vegyidet/ előállítása. A 4. kísérleti példa szerint előállított vegyületet (600 mg) metilén-kloridban (30 ml) szuszpendáljuk, N, N-dimclil-anilint (1,24 ml) és klór-trimetil-szilánt (465 p\) adunk hozzá és a kapott reakcióelegyet 30 °C hőmér-, sékleten keverjük 3 órán át. Az így kapott reakcióelegyet lehűtjük —25 °C hőmérsékletre, foszfor-pentakloridot (1,27 g) adunk hozzá és a reakcióelegyet 1 órán át keverjük. A kapott oldathoz 1,3-bután-diol (1,3 ml) inetilén-kloridban (25 ml) készített, jéggel hűtött oldatát adjuk és a reakcióelegyet azonos hőmérsékleten 10 percig keverjük. A kapott reakcióelegyet felmelegítjük 0 °C hőmérsékletre és további 40 percig keverjük, majd a kiváló csapadékot szűrjük. A csapadékot feloldjuk metanolban (7 ml) és az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük. Ezután a szűrlethez metilén-kloridot (20 ml) és dietil-étert (20 ml) adunk, hogy a csapadékot szűrjük és így a kívánt terméket (30 mg) kapjuk. ! 8. kísérleti példa Tere - Butil- 7 j3-amino-3-(4-karbamoil;l-kinuklidinio)-metil-3-ccfem4-karboxilát-l-oxid-bromid /(25) képletü vegyidet/előállítása. Terc-Butil- 7 j3-amino-3-(bróm-metil)-3-cefem- 4 - -karboxilát-l-oxid-hidrobromidot (600 mg) feloldunk N, N-dimctil-fonnamidban (6 ml) és hozzáadunk 4 - karbamoil-kinuklidint (456 mg) majd a reakcióelegyet argon légkörben 14 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyhez dietil-étert (120 ml) adunk és a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
