195664. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefém-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
195 664 A találmány tárgya eljárás új antibakteriális hatású cefem-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Ismert számos olyan vegyület, amely a cefem-váz 7-es helyzetében helyettesített tiadiazol-acetamido-vagy g helyettesített tiazolil-acetamido-csoportot tartalmaz. Ilyen vegyületeket ismertetnek a 11600/1980., 105689/ 1980., 24389/1982., 81493/1982., 4789/1983., 41887/ 1983., 59992/1983., 149296/1981., 102293/1977. 116492/1977., 125190/1977., 154786/1979., 192394/ 1Q 1982., 219292/1984., 97982/1985., 197693/1985., 231683/85. számú japán kozrebocsátási iratok. A 219292/1984., 197693/1985. és a 231683/1985. számú japán kozrebocsátási iratokban a 70-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino-acetamido) ]-3-cefem4- jg -karboxilátot írják le. Ezt a vegyületct azonban a klinikai gyakorlatban nem lehet használni, mivel akut toxicitása 100 mg/kg vagy ennél kisebb, így erősen toxikus. A találmányunk szerint előállított, 3-as helyzetben a (VIII) általános képletű csoporttal helyettesített vegyü- 2q letek kiváló antibakteriális hatásúak. A (VIII) általános képletben n értéke 1 vagy 2, és R2 jelentése lúdroxil-, rövid szénláncú alkil-, hidroxilcsoporttal helyettesített rövid szénláncú al- 25 kil - vagy karbamoilcsoport. A találmány szerint előállított vegyületeket az (I) általános képlet jellemzi. Ebben a képletben n értéke 1 vagy 2, Y jelentése CH-csoport vagy nitrogénatom, 20 Rí jelentése rövid szénláncú alkil- vagy alkinilcsoport . vagy karboxil-, karbamoil- vagy ciklopropilcsoporttal helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport, és R2 jelentése hidroxilcsoport, rövid szénláncú alkilcso- 35 port, hidroxilcsoporttal helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport vagy karbamoilcsoport. Rí jelente .ében a rövid szénláncú alkilcsoport például metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, terc-butil- vagy szek-butil-csoport, a rövid szénláncű alkinilcsoport például propargilcsoport. Rt jelentésében a karboxilcsoporttal helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport például karboxi-metil-, 2-karboxi-etil-, 3-karboxi-propü-, 1-karboxi-etil- vagy 1-karboxi-l-metil-etil-cso- 45 port. A karbamoilcsoporttal helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport Rí jelentésében például karbamoil-metil-, 2-karbamoil-etil-, 3-karbamoil-propil-, 1-karbamoil-1-metfl-etil-, 1-karbamoil-etil-csoport. Rí jelentésében a ciklopropilcsoporttal helyettesített rövid szénláncú alkilcso- 50 port, például ciklopropil-metil- vagy 2- ciklopropil-etilcsoport. R2 jelentésében a hidroxilcsoporttal helyettesített rövid szénláncú alkücsoport például hidroxi-metil-, 2 - -hidroxi-etil-, 1- hidroxi-etil- vagy 3-hidroxi-propil-cso- 55 port. R2 jelentésében a rövid szénláncú alkilcsoport például metU-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil- vagy terc-butilcsoport. A találmány szerint előállított (I) általános képletű 60 vcgyületek az (a) képletű molekularésznek megfelelően szin-izomerként (Z) és anti-izomerként (E) lehetnek jelen. Mindkét izomernek az előállítása találmányunk tárgyát képezi, de antibakteriális hatásosság szempontjából előnyösebbek a szin-izomerek. 65 A találmány szerinti vegyületeket a következő eljárások szerint állíthatjuk elő. I. eljárás Az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a (II) általános képletű vcgyületekből - a képletben Y és Rj jelentése az előzőekben megadott és X jelentése halogénatom -amely vegyületekben az amino- és/vagy karboxilcsoport védett lehet, vagy ezeknek a sóiból a (111) általános képletű vegyülettcl - a képletben n és R2 jelentése a már megadott - végbemenő reakcióval, majd ezt követően 'adott esetben a védőcsoport eltávolításával. A (II) általános képletben X jelentése lehet jódatom, brómatom vagy klóratom. Különösen előnyös, ha X jelen lése jódatom vagy brómatoin. A leírt reakciót lefolytathatjuk —10°C és 60°C, előnyösen 0°C és 40°C közötti hőmérsékleten. A reakcióban oldószerként vízmentes szerves oldószert használunk. Megfejelő szerves oldószerek például a rövid szénláncú alkil-nitrilek, így például az acctonitril és a propionitril, a halogénezett rövid szénláncú szénhidrogének, így például a klór-metán, a metilén-klorid és a kloroform, az éterek, így például a tetrahidrofurán és a dioxán, az amidok, így például az N, N-dimetil-formamid, az észterek, így például az etil-acetát, a ketonok, így például az aceton és a szénhidrogének, így például a benzol, valamint ezeknek az oldószereknek az elegyei. A (II) általános képletű vegyületekben az amino-és a karboxilcsoport védőcsoportjaiként a szokásos védőcsoportokat alkalmazzuk. Megemlítjük például a formilcsoportot, az acetilcsoportot, a klór-acetiI-csoportot,a diklór-acetil-csoportot, a terc-butoxi-karbonil-csoportot, a benzil-oxi-karbonilcsoportot, a trrtil-csoportot, a p-metoxí-bcnzil-csoportot, a difenil-metil-csoportot, mint az aminocsoport védőcsoportjait és a p-metoxi-benzil-csoportot, a p-nitro-benzilcsoportot, a tcrc-butil-csoportot, a mctilcsoportot, á 2, 2, 2-triklór-ctiI-csoportot, a difenil-metil-csoportot, a pivaloil-oxi-metil-csoportot, mint a karboxilcsoport védőcsoportjait. Előnyösen alkalmazunk szililező szert, így például bisz(trimetil-szilil)-acetamidot, N-metil-N-(trimetil-szUi])-acetamidot vagy N-metil-N-(trimetil-szilil)-trifluor-acetamidot, amelyek mind az amino- mind a karboxilcsoportot védik. A védőcsoportokat ismert módon, így például hidrolízissel, redukcióval távolíthatjuk el az alkalmazott védőcsoporttól függően. II. eljárás 1 A (I) általános képletű vegyületek előállíthatok a (IV) általános képletű vegyületeknek - a képletben n és R2 jelentése az előzőekben megadott —, amely vegyületekben a -COO "-csoport védőcsoporttal védett, a (V) általános képletű vegyületekkel — képletben Y és Rí jelentése az előzőekben megadott —, amely vegyületekben az aminocsoportot védőcsoporttal védett, vagy ezeknek a karboxilcsoporton képzett reakcióképes származékaival végbemenő reakciójával, majd adott esetben a védőcsoport eltávolításával. A reakciót a szokásos N-acilezési reakcióknál ismeretes reakciókörülmények között folytathatjuk le. így például a reakciót lefolytathatjuk inert oldószerben —50 C és + 50 °C, előnyösen -20 °C és + 30 °C közötti hőmérsékleten bázis jelenlétében vagy anélkül. Az inert oldószer lehet például aceton, tetrahidrofurán, N, N-dimetil-fonnamid, N,N-dimetil-acetamid, dioxán, diklór-me-2
