195664. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefém-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 195 664 2 tán, kloroform, benzol, toluol, acetonitril vagy ezek elegye. A bázis lehet például N, N-dimetil-anilin, trietil-amin, piridin, N-mctil-morfolin. Ha a találmány szerinti eljárásban az (V) általános képletű karbonsavakat (-COOH) alkalmazzuk, akkor a reakciót előnyösen kondenzálószer, így például N, N’-diciklolicxil-karbodiimid, N, N’-dietü-karbodiimid, N-ciklohcxil- N’ - morfolino-etil-karbodiimid, trialkil -foszfit, etil-polifoszfát, p-toluol-szulfonsav-klorid jelenlétében folytatjuk le. Ha reagensként az (V) általános képletű vcgyületnck a karboxiesoporton képzett rcakcióképes származékát alkalmazzuk, akkor ez például lehet savhalogenid, így például savklorid, savbromid, szimmetrikus anhidrid, karbonsavakkal, így például etil-klór-karbonáttal, trimetil-ecctsawal, tio-ecctsavval, difenil-ccetsawal képzett vegyes anhidrid, 2-mcrkapto-piridinnel, cíano-metanollal, p-nitro-fenollal, 2, 4-dinitro-fenollal, pcntaklór-fcnollal képzett aktív észter és szacharinnal képzett aktív amid. A -COO “-csoport védőcsoportja a (IV) általános képletű vegyülőtekben a (II) általános képletű vegyieteknél felsorolt karboxii-védőcsoport lehet. Az (V) általános képletű vegyületekben az aminocsoport védőcsoportja a (II) általános képletű vegyieteknél felsorolt amino-védőcsoport lehet. Az említett védőcsoportokat ismert módon, például hidrolízissel vagy redukcióval távolíthatjuk cl a védőcsoport minőségétől függően. A (I) általános képletű vegyületek előállításánál intermedierek a (VI) általános képletű vegyületek, amelyek a (IV) általános képletű vegyülőteket is magukban foglalják. A (VI) általános képletben n és R2 jelentése az előzőekben megadott, a értéke 0 vagy 1, R3 jelentése hidrogénatom vagy amino-védőcsoport, A jelentése anion és b értéke 0, ha R4 jelentése -COO“csoport és értéke 1, ha R4 jelentése -COOR5-csoport (R5 jelentése karboxii-védőcsoport). Ezek a vegyületek alkalmasak a (11) eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületek előállítására. A (VI) általános képletű vegyületekben R3 jelentésében az amino-védőcsoport a szokásosan alkalmazott amino-védőcsoport lehet, így például helyettesített vagy helyettesítetlen rövid szénláncú alkanoilcsoport, például formil-, acetil-, klór-acetil-, diklór-acetil-, propinol-, fenil-acetil-2-tienil-acetil-, 2-furil-acetil- vagy fenoxi-acetilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoport, például benzil-oxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, p-nitro-benzil-oxi-karbonil-csoport, helyettesített rövid szénláncú alkilcsoport, például tritil-, p-mctoxi-benzil-, difenil-metil-csoport, és helyettesített szilil-csoport, például trimetil-szilil- vagy terc-butil-dimetil-szilil-csoport. Rs jelentésében a karboxii-védőcsoport a szokásos védőcsoport lehet, így például helyettesített vagy helyettesítetlcn rövid szénláncú alkilcsoport, például metil-, etil-, propil-, terc-butil-, 2,2,2-triídór-etil-, valeril-oxi-metil-, pivaloil-oxi-metil-, p-nitro-benz.il-, p-metoxi-benzil-, difenil-metil-csoport, helyettesített szilicsoport például trimetil-szilil- vagy tcrc-buti'-dimctil-szilil-csoport. A jelentésben az anion lehet halogénion, így például kjórion, brómion vagy jódion vagy szervetlen savból származó ion, így például kénsavból, salétromsavból származó ion. A (Vli) általános képletű vegyülctct - a képletben A és Rj jelentése az előzőekben megadott, és R6 jelentése hidrogénatom vagy karboxii-védőcsoport, Z jelentése halogénatom vagy rövid szénláncú alkanoil-oxi-csoport — a (111) általános képletű vcgyülcttcl - képletben n és R2 jelentése a már megadott rcagáltatjuk, majd kívánt esetben a védőcsoportot eltávolítjuk és/vagy a szulfoxidot redukáljuk és így a (VI) általános képletű vegyületeket vagy sóikat állítjuk elő. Ha a (VII) általános képletben Z jelentése halogénatom, akkor a reakciót inert oldószerben, így például acctonban, tetrahidrofuránban, N, N-dimctil-formamidban, mctilén-kloridban, kloroformban, acetonitrilben vagy hasonló oldószerben folytatjuk le -10 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten. Ha a (VII) általános képletben Z jelentése rövid szénláncú alkanoil-oxi-csoport, akkor a reakciót lefolytathatjuk ismert oldószerben, így például kloroformban, metilén-kloridban, tetrahidrofuránban, N, N-dimetilformamidban, dioxánban, acctonban vagy hasonló oldószerben jód-trimetil-szilán jelenlétében —20 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten. A védőcsoportokat ismert módon, így például hidrolízissel vagy redukcióval távolítjuk cl a védőcsoport típusától függően. A s/.ulfoxidot ismert rcdukálószerrel, például foszfor-trikloriddal redukálhatjuk. A (VI!) általános képletben Z jelentésében a halogénatom lehet például klóratom, brómatom vagy jódatom. ■Ha Z jelentése rövid szénláncú alkanoil-oxi-csoport, akkor ez lehet például acetil-oxi- vagy propionil-oxi-i söpört. Rg jelentésében a karboxii-védőcsoport az R5 jelentésénél felsorolt védőcsoport lehet. A találmány szerint előállított vegyületek erős antibakieriális hatásúak mind a Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal szemben. Ezen túlmenően a következőkben felsorolt vegyületek esetén akut toxieitási szintjük (LDS „/egerek, intravénás injekció/) 3 g/kg értéknél magasabb. 7/3- [(Z)-2<2-amino-tiazol4-il)-2-metoxi-imino- acetamjdo ]-3 (4-hidrox i-1,4-metilén-1 -piperidino)-metil-3-cefem-4-karboxilát; 7/3 [(Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-metoxi-imino-acctamido]-3-(4-hidroxi-l ,4-metilén-l -pipcridinio)-metil-3-cef<'m4-karboxiIát; 7)3 [(Z) 2-(2-amino-tiazol4-il)-2-mctoxi-imino- acetamido 1-3 (4-hidroxi-1 -kinu klidino)-me til-3-ccfem4-karboxilát; Iß [(Z)-2<5-amino-l ,2,4-tiadiazol-3-U)-2-metoxi-iminb-acetamido]-3-(4-hidroxi-l-kinuklidinio)-metil-3-cefem4-- karboxilát; 7/3 -[(Z)-2-(2-amino-tiazol4-il)-2-metoxi-imino- acetamido]-3-(4-karbamoil-l-kinuklidinio)-metil-3-cefem4- karboxilát; 7/3 [(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiaz.oI441)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-(4-karbamoil - 1 - kinuklidinio)-metil-3-cefem4-karboxilát. Ha a találmányunk szerint előállított vegyieteket gyógyászati készítményekben alkalmazzuk, adagolásuk 2-300 mg/kg/nap, előnyösen 10-100 mg/kg/nap. A találmányunk szerint előállított antibakteriális A (VI) általános képletű vegyliléteket a következő eljárás szerint állíthatjuk elő. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
