195663. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-laktám-antibiotikumok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
195 663 1. példa DL-7-(Kinolil -6- glicil-amido) -3-klór-3-cefcm-4-karbonsav /(I— 1) képletű vegyidet/ előállítása a) 6-Hidroxi-rnetil-kinolin előállítása 59.5 g (0,296 mól) kinolin-karbonsav-6-etil-észtert 970 ml éterben —70°C hőmérsékleten 750 ml (0,9 mól) diizobutil-alumínium-hidriddcl (DIBAL, 20%-os toluolos , ;pldat, 1,2 mólos) egy éjszakán át keverünk. A reakcióe!; légy hőmérsékletét hagyjuk —35°C-ra emelkedni és hozzáadunk 310 ml konyhasó-oldatot, ennek során a reakcióelegy lassan 20°C-ra melegszik. A kapott reakcióelegyet 3 órán át 20°C- hőmérsékleten keverjük, az alumínium-hidroxidot leszívatjuk és éter/etil-acetát elegyévcl mossuk. A szerves fázist 100 ml konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bcpároljuk. Nyers kitermelés 40 g. Kovasavgél-oszlopon (0,04-0,063 mm) petroléter/etil-acetát (3:1, 2 liter), petroléter/etil-acetát (1:1, 4 liter) és petroléter/etil-acetát (13, 7-8 liter) elegyét futtatószerként alkalmazva történő kromatografálás után a tiszta terméket kapjuk. Kitermelés: 33 g (70%). C10H9 NO (159,2) NMR (DMSO) 5 = 4,89 (s, 2H), 5,17 (s, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,98-8,05 (m, 2H), 8,75 (dd, 1H) ppm. b) Kinolin-6-aIdehid előállítása 32.6 g (0,205 mól) a) szerinti vegyületet 1220 ml metilén-kloridban 122 g (1,4 mól) mangán (IV)-oxiddal 3 napon át keverünk, az oxidálószert leszívatjuk és a szűrletet szárazra pároljuk. Kitermelés: 26 g (81%). Cj0H7NO (157,2) NMR (DMSO) Ő = 7,74 (dd, 1H, 8,2 (s, 2H), 8,64 (dd, 1H), 8,68 (s, 1H), 9,12 (d, 1H), 10,25 (s, 1H) ppm. c) 5-(Kinolil-6-)-2,4-imidazolidindion előállítása 26 g (0,145 mól) b) szerinti vegyületet 165 ml etanolban oldunk és a kapott oldatot hozzácsepegtetjük 12,2 g (0,248 mól) nátrium-cianidnak és 63,5 g (0,662 mól) ammónium-karbonátnak 165 ml vízben készített oldatához és a kapott reakcióelegyet 22 órán át 60°C hőmérsékleten keverjük. Az ctanolt vákuumban ledesztilláljuk és a visszamaradó oldatot 0°C hőmérsékleten 2 n sósav-oldattal pH = 2 értékre megsavanyítjuk, majd a pH értéket 2 n nátrium-hidroxid-oldattal 4,5-re visszaállítjuk és a kiváló hldantoint leszívatjuk, Kitermelés; 27 g (76%). CI2H9N2Ö2 (213,2) NMR (DMSO) 5 = 5,44 (s, lH), 7,58 (dd, 1H), 7,75 (dd, 1H), 8,0 (s, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,45 (dd, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,95 (d, 1H), 10.85 (széles s, 1H) ppm. d) DL-oc -Amino- «- kinolil-6-ecetsav előállítása 27 g (0,127 mól) c) szerinti vegyületet és 144,2 g (457 mól) bárium-hidroxidot 1200 ml vízben 24 órán át 100°C hőmérsékleten keverünk. A kapott szuszpenziót 500 ml vízzel hígítjuk, 2 órán át 1004C hőmérsékleten széndioxidgázt vezetünk át rajta, a bárium-karbonátot leszívatjuk és forró vízzel mossuk. A szűrletet szárazra pároljuk. Kitermelés: f6,6 g. A visszamaradó anyagot forró vízben erősen hígított kénsav-oldattal elegyítjük, a kiváló terméket leszűrjük és a szűrletet liofilizáljuk. Kitermelés: 12,1 g (38%). Elemanalízis a C( ,1I10N202 1/2 H2S04 (251,2)összegképlet alapján: számított: C% 52,58:11% 4,41; N% 11,4; S% 6,38; kapott: C% 51,1; 11% 4,7; N% 10,9; S% 5,4; NMR (DCOOD): 5 = 5,88 (s, 1H), 8,36 (t, 1H), 8,48 (d, 111), 8,62 (d, 1H), 8,74 (s, 1H),9,4 9,48 (m, 2H) ppm. e) DL- « -terc-(Butil-oxi)-karbonil-amino- “-kinolil-6-ecetsav előállítása 16,6 g (0,066 mól) d) szerinti vegyületet 160 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldat, 166 ml víz és 338 ml dioxán elegyében oldunk, 30 perc alatt cseppenként 43,2 g (0,198 mól) di-terc-butil-dikarbonáttal elegyítjük a kapott reakcióelegyet 30 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A dioxánt ledesztilláljuk, a visszamaradó oldatot etil-acetát/petroléter (1:1) elegyével mossuk és a vizes fázist jéghűtés közben 2 n sósav-oldattal pH = 2 értékre megsavanyítjuk. A kapott reakcióelegyet kétszer etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Kitermelés: 10,2 g (51%). C16H18N204 (302,3) 0 DL-7-(Kinolil-6-glicil-amido-3-klór-3-cefem-4-karbonsav előállítása A prekurzor sav aktiválása 2.4 g (7,93 mól) e) szerinti vegyületet feloldunk 30 ml dimetil-formamidban, a kapott oldatot 1,11 ml (7,93 mmól) trietil-aminnal elegyítjük, a kapott reakcióelegyhez -40°C hőmérsékleten cseppenként hozzápermetezünk 0,977 ml (7,93 mmól) pivaloil-kloridot és az így kapott reakcióelegyet 3 órán át -30 °C és —15 °C közötti hőmérsékleten keverjük. Az aminkomponcns elkészítése 1,87 g (7,97 mmól) 7-amino-3-klór-3-cefem-4-karbonsavat- (7-ACCA) 15 ml tetrahidrofurán és 7 ml víz elegyében szuszpendálunk és a szuszpenziót 10%-os, tetrahidrofuránban készített trietilamin-oldattal oldattá alakítjuk (pH = 8,3). A kapott reakcióclegyhcz hozzáadunk 2 ml dimetil-fonnamidot. Így egységes fázist kapunk. Kapcsolás és izolálás Az előzőek szerint kapott 7-ACCA-oidatot -40°C hőmérsékleten hozzápermetezzük a képződött anhidridhez, majd hűtés nélkül keverjük. A kapott reakcióelegyhez egy óra elteltével hozzáadunk 5 —10 ml vizet és pH- értékét 10%-os, tetrahidrofuránban készített trietil-amin-oldattal 7,3-ra állítjuk be. További két óra elteltével a rettkcióelegyhez mintegy 140 ml vizet adunk, kevert* közben a kapott reakcióelegyet etil-ueetáttal elegyítjük és öaC hőmérsékleten 1,7 pihértékre savanyítjuk meg, A szerves fázist elválasztjuk, konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban ledcsztilláljuk. A visszamaradó anyagot kevés tetrahidrofuránban oldjuk és bekeverjük pctrolétcrbe. Kitermelés: 2,6 g (63%). C23H23CIN406S (519,0) 2.5 g (4,82 mmól) Boc-csoporttal védett cefalosporint feloldunk 25 ml metilén-kloridban, 0°C hőmérsékleten hozzáadunk 0,5 ml anizolt és 25 ml trifluor-ecetsavat (TFE) és a kapott reakcióelegyet hűtés nélkül 15 percig keverjük. A kapott oldatot vákuumban szárazra pároljuk és a visszamaradó anyagot éterrel elegyítjük. A kapott trifluor-acetátot leszivatjuk, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. A trifluor-ecetsav eltávolításához az anyagot 200 ml vízben oldjuk és Amberlite IRA-68 (acetátalapú) oszlopra visszük. Az oszlopot 150 ml vízzel 5 10 15 20 25 30 35 40 45 S0 55 60 65 6
