195663. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-laktám-antibiotikumok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
195 663 mossuk és az összegyűjtött eluátumot liofilizáljuk. Kitermelés: 1,2 g (5 7%)^_ C,sHI5C1N40.,S. H20 (436,9) NMR (DCOOD): 6 = 3,454,0 (mm, 2H), 5,28-5,38 (dd, 1H), 5,84-5,89 (dd, 1H), 5,98 (d, 1H), 8,35 (m, 1H), 8,46 (m, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,76 (s, 1H), 9,38-9,48 (m, 2H) ppm. 2. példa DL/7-(Kinolil-6-gIiciI-amido)-3-metil-3-cefem-4 - karbonsav /(I-2) képletű vegyidet/ előállítása 3,02 g (10 mifiól) e) szerinti vegyiiletet és 1,53 g (10 mmól) 1-hidroxi-benztriazolt nitrogén légkörben 15 ml tetrahidrofuránban oldunk. A kapott reakcióelegyhez 10°C hőmérsékleten hozzáadjuk 2,06 g (10 mmól) N,N’-diciklohexil-karbodiimidnek (DCC) 10 ml tetrahidrofuránban készített oldatát. A kapott reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keveijük, az akti-1 vált észter feloldása céljából 0°C hőmérsékleten hozzáadjuk 2,7 g (10 mmól) 7-amino-3-metil-3-ccfem4-karbonsav-terc-butil-észter 10 ml metilén-kloridban készített oldatát és az így kapott reakcióelcgyet hűtés nélkül egy éjszakán át keveijük. A kiváló karbamidot leszívatjuk, tetrahidrofuránnal mossuk és a szűrletet szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot etil-acetátban oldjuk, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. Kitermelés: 1,9 g (34%). C28H34N406S (554,7) 1,7 g (3,06 mmól) Boc-csoporttal védett cefalosporint feloldunk 30 ml metilén-kloridban, 0°C hőmérsékleten hozzáadunk 0,5 ml anizolt és 30 ml TFE-t és a kapott reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keveijük. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a visszamaradó olajos anyagot éterrel eldörzsöljük. A kapott trifluor-acetátot leszívatjuk, éterrel mossuk, szárítjuk, majd feloldjuk 200 ml vízben és Ambcrlite-IRA-68 (acetát alapú) oszlopra visszük. Az oszlopot 100 ml vízzel mossuk és az összegyűjtött eluátumot liofilizáljuk. Kitermelés: 0,8 g (63%). Ci 9H1 gN404 S . H20 (416,4) NMR (DCOOD): 6 = 2,17 (d, 3H), 3,18-3,6 (m, 2H), 5,18-5,27 (dd, 1H), 5,86-6,02 (dd és s, 2H), 8,34 (m, 1H), 8,47 (d, I H), 8,60 (t, 1H), 8,77 (s, 1H), 9,38-9,48 (m, 2H) ppm. 3. példa DL-7-(2,3-Dimetil-kinoxalin-6-glicil-amido)-3-klór-3- -cefem4-karbonsav /(I—3) képletű vegyület/ előállítása a) 2,3-Dimetil-kinoxalin-6-karbonsav - metil - észter /(3a) jelű vegyület/ előállítása 55,8 g (0,354 mól) 3,4-diamino-benzoesav-metil-észtert és 30,5 g (0,354 mól) diacetilt 500 ml toluolban 3 órán át visszafolyatás közben vízelválasztón melegítünk. A toluolt vákuumban ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot aktív szén hozzáadagolásával melegen etil-acetátban oldjuk, az aktív szenet Seitz-szűrön elválasztjuk és a szűrletet szárazra pároljuk. Kitermelés: 72,6 g (95%). C12H12N202 (216,2) NMR (DMSO): 6 = 2,7 (s, 6H), 3,96 (s, 3H), 9,0 (d, 1H), 9,13 (d, 111), 9,42 (s, 1H) ppm. . 1 b) 2,3-Dimetil-6-(hidroxi-metÜ)-kinoxalin /(3b) jelű vegyület / előállítása 72.6 g (0,336 mól) (3a) jelű vegyületet az la) példában leírtakkal analóg módon 1100 ml tetrahidrofuránban 672 ml DlBAL-lal (25%-os toluolos oldat) -70°C hőmérsékleten a kinoxalin-alkohollá redukálunk. Kitermelés: 56,8 g (90%). C,,H,2N20 (188,2) NMR (DMSO): 5 = 2,6 (s, 6H). 4,67 (d, 2H), 5,45 (t, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,81-7,89 (s, és d, 2H),ppm. c) 2,3-Dimetil-kinoxalin-6-karboxaldehid /(3c) jelű vegyület/előállítása 56,8 g (0,302 mól) (3b) jelű vegyületet az 1b) példában leírtakkal analóg módon 1000 ml.metjlén-kloridban 160 g (1,84 mól) mangán(IV)-oxiddal 4 napon át szobahőmérsékleten keverünk. Nyers kitermelés: 54g. Kovasavgél-oszlopon futtatószerként .toluol/etil-acetát (1:1) elegyével való kromatografálás után 36 g (64%) tiszta terméket kapunk. C,iH,0N2O (186,2) NMR (DMSO): 6 = 2,75 (s, 6H), 8,13 (d, 1H), 8,69 (s, 1H), 10,27 (s,lH) ppm. d) 5-(2,3-Dimetil-kinoxalin-6-il)4-imidazolidindion /(3d) jelű vegyület/ előállítása 36 g (0,193 mól) (3c) jelű vegyületet az le) példában leírtakkal analóg módon metanol/etanol/víz elegyében 77,9 g (0,813 mól, 4,2 ekvivalens) ammónium-karbonáttal és 14,7 g (0,230 mól, 1,55 ekvivalens) nátriumcianíddal reagáltatunk. Kitermelés:42,2 g (85%). C13H12N402 (256,3) NMR (DMSO): 5 = 2,66 (s, 6H), 5,48 (s, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,66 (s, 1H), 10,98 (széles s, 1H) ppm. e) DL- a -(terc-Butil-oxi-karbonil-amino- «: -(2,3-dimet l-kinoxalin4-il)-ecetsav /(3e) jelű vegyület/ előállítása 39.7 g (0,155 mól) (3d) jelű vegyület 37,1 g (1,55 mól) lítium-hidroxiddal 1000 ml vízben 24 órán át C hőmérsékleten melegítünk. A kapott oldatot forrón szűrjük, a szűrésnél visszamaradó anyagot forró vízzel mossuk és a szűrletet 0°C hőmérsékleten sósav-oldattal pH = 2 értékre megsavanyítjuk. A kapott oldat pH- értékét 2 nátrium-hidroxid-oldattal visszaállítjuk 4,5-re és vákuumban szárazra pároljuk. 2,5 g (10,8 mmól 2,3-dimetil-kinoxalin n-6-glicint 10%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldat (50 ml) és 50 ml dioxán elegyében 4,7 g (21,6 mmól) di-terc-butil-dikarbonáttal reagáltatunk és a reakcióelegyet az le) példában leírtak szerint feldolgozzuk. Kitermelés: 1,8 g (50%, tetrahidrofurán/petroléter). C17H21N304 (331,4) NMR (DMSO): 5 = 1,42 (s, 9H), 2,7 (s, 6H), 5,42 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,88 (d, 1H),7,95-8,02 (s, és d, 2H) ppm. f) DL-7-(2,3-dimetil-kinoxalin-6-glicil-anHdo)-3-klór- A2, A3-cefem-4-karbonsav /(30 jelű vegyület/ előállítása 2,0 g (6,03 mmól) (3c) jelű vegyületnek 15 ml dimetil-formamid és 15 ml tetrahidrofurán elegyében készített -50°C hőmérsékletre hűtött oldatához egymás után lassan hozzápermetezünk 1,05 ml (6,03 mmól) etil-diizopropil-amint és 0,467 ml (6,03 mmól) metán-szulfonil-kloridot. A reakcióelegyet 45 percig -50°C hőmérsékleten keverjük, majd hozzácsepegtetjük 2,54 g (6,33 2 ' 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
