195660. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szorbinil előállítására
1 195 660 B módszer AI,2 g (0,2 mól), az előző készítmény előállítása során alkalmazott imidazolidin kiindulási anyagot és 28 g (0,7 mól) nátrium -hidroxid-tablettát 400 ml vízben oldunk, majd 24 órán át 98 °C-on tartunk. A rekcióelcgyet ezután 23 °C-ra hűtjük, majd az oldat pH-ját 11,8-ről 5,5-re állítjuk koncentrált sósavval. Szűréssel 14,0 g hidrolizálatlan kiindulási anyagot nyerünk vissza. A szűrletet 100 ml acetonnal hígítjuk és az oldat pH-ját 4N nátrium-hidroxiddal 8,3-ra állítjuk. 34 g (0,2 mól) benziloxi-karbonil-klorídot adunk az oldathoz cseppenként 1 óra alatt, miközben a pH-t 4N nátrium-hidroxid adagolásával 8,3 és 8,5 között tartjuk. 18 órás keverés után a reakcióelegyet 2 x 100 ml diklórmetánnal extraháljuk, pH 2,0-ra savanyítjuk 12N sósavval és 2 x 300 ml friss kloroformmal extraháljuk. A savas kloroformos extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk majd csökkentett nyomáson 50 ml-re töményítjük. A kapott szuszpenziót 100 ml hexánnal hígítjuk és 5,0 g címben szereplő terméket nyerünk ki szűréssel, amorf szilárd anyag formájában. Olvadáspont 130-150 °C, vékonyrétegkromatográfiás Rf=0,7 (140 :30: 7 arányú etilacetát:metanol: ecetsav elegy ben), homogén és azonos az A módszer szerint előállított termékkel. C módszer Az előző készítmény előállítása során nyert, sóval szennye-r-rl f enéket (R módszer. 219 g) adunk 5 perc aiau 143 ml (233 g 196 mól) tionil-klorid 1000 ml metanolos oldatához 0 °C-on. Az eledet 30 percig szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 30 percig 65 °C-on, és végül 18 órán át szobahőmérsékleten. Az elegyet 10 °C- ra hú'tjük és 50 ml (0,69 mól) friss tionil-kioridot adunk hozzá 30 perc alatt, majd 3 órán át refluxálíatjuk és ismét 10 °C‘-ra hűtjük. Újabb 50 ml (0,6 gmól) tíonil-kloridot adunk az clegyhez 1 óra alatt és az elegyet végül 18 órán át reJluxáltatjuk, szobahőmérsékletre hűtjük és szűréssel tisztítjuk. A szűrletct csökkentett nyomáson bcpárolva ragadós szilárd anyagot.kapunk, melyet 1000 ml hideg víz és 500 ml etilacetát elegye ben vesszük fel. A vizes fázist elválasztjuk, 3 x 100 ml friss etilacetáttal extraháljuk 500 ml diklórmetánnal rétegezziilc le, majd apH-t 4N nátrium-hidroxiddal 10-re állítjuk. A vizes fázist elválasztjuk és 3 x 100 ml diklórmetánnal extraháljuk. A diklórmetános fázisokat egyesítjük, egyszer mossuk 400 ml vízzel magnézium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bcpárolva 124,4 g -amino-6-fluorkrömán4-kai'boxilátot kapunk, olvadáspontja 63-66 °G . . Ennek a köztitermék metil-észtérnek egy részét (11,25 g, 0,05 mól) 5 percig, kevertetés közben 100 ml piridir.ben oldjuk, majd 5—10 °C-ra hűtjük. 15 perc alatt 17 g (0,1 mól) benziloxi-karbonil-kloridot adunk cseppenként az oldathoz, a hőmérsékletei közben 20 °C alatt tartjuk. Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten .kevertetjük,' szűréssel tisztítjuk, majd csökkentett nyomáson bepárolva 29 g olajos maradékot kapunk. Hz utóbbit 150 ml kloroformban oldjuk, majd egymás után egyszer 100 ml vízzel, 2 x 100 ml 0,5 N sósavval és 1 x 200 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattai mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk: Bepárolva 18,7 g második olajos terméket kapuink; melyet 150 ml metanolban oldunk és 50 rnl 6 g (0,15 mól) nátrium-hidröxidot tartalmazó vizet adunk hozzá. Ä kapott kétfázisú rendszert 35 °C-on kevertetjük, hogy a metil-észíer oldódását és iüdrolízését elősegítsük, majd 50 ml-re töményítjük bt hígítjuk ISO ml vízzel, 2x 50ml kloroformmal extrahált* juk, majd 200 ml diklórmetánnal leréíegezzük. A pH t 30 ml 6N sósavval 12-ről 1,8-ra állítjuk, A szerves fázist elválasztjuk, egyszer mossuk 100 ml vízzel, magnézium - -szulfáton szárítjuk, majd 100 ml-re bepárolva kristályos szuszpenziót kapunk. Kétszer 100 ml hexánt adunk hozzá, majd újra 100 ml-re pároljuk be. A címben szereplő kristályos terméket szűréssel nyeljük ki. Kitermelés 13,6 g (79%); op. 160-162 °C. I. példa [/■ (-)- alfa- metil-benzilamrnómum ]-S-4-fluor-4-(benziloxi-karbonil-armno)-kromán-4-karboxilűt 690 mg (0,002 mól) racém 6-fluor-4-(benziloxi-karbonil-amino)-kromiín-4-karbonsavat 4 ml abszolút alkoholban oldunk. A kapott zavaros oldathoz 242 g (0,002 mól) l-(-)-alfa-metil-benzilamin 3 ml abszolút etanolos oldatát adjuk. A kapott tiszta oldatot röviden kevertetjük, majd 5 perc alatt 15 ml hexánnal hígítjuk. A kristályosodás 5 percen belül megkezdődik. Egy órás kevertetés után a nyers terméket szűréssel kinyerjük. Kitermelés 730 mg, [alfajt,0: + 6,0 ° (c = 0,5 metanolban). A nyerstermék egy részét (680 mg) 7 ml abszolút etanolban old juk 50 °C-on. 7 ml hexánt adunk hozzá, majd az oldatot kevertetés közben szobahőmérsékletre hötjük. 310 mg tisztított, kristályosított címben szereplő vegyületet nyerünk ki szűréssel, [alfa]?,0: + 53.4 (c = 0,5 metanolban). Másik eljárás szerint a címben szereplő tonnákéi átkristályosítás nélkül megkaphatjuk, ha 345 mg (0,001 mól) raccm 6-flnor-4-(benziJoxi-karbonil-amino)-kromá n4-karbonsavat 4 ml abszolút etanolban oldunk. Ehhez 125 mg (0,00i mól) l-(-)-alfa-inetil-benzilamin 4 ml abszolút etanolos oldatát adjuk. Rövid kevertetés után 15 mi hexánt adunk hozzá. Néhány perc elteltével a címben szereplő vegyidet elkezd kristályosodni, és 30 perces granulálás után 190 mg-ot nyerünk ki. üp. 163- 165 °C, [alfa]?,0: + 5] ° (c= 0,5 metanolban). Nagyobb méretben 44 g ( 0,127 mól) racém 6-íluor4-(bcnziloxi-karbonjl-amtno)-kromán4-karbcnsav 600 ml abszolút etajiolos oldatát 22-23 °C-on kevertetjük, miközben 15,4 g (0,127 mól) l-(-)-alfa-meti!-benzíiam;ri 40 ml abszolút alkoholos oldatát adjuk hozzá. 5 perces kevertetés után 640 ml hexánt adunk hozzá, részletekben, 10 perc alatt. A kapott keveréket .2 órán át kevertetjük, miközben a címben szereplő termék kikristályosodik. Kitermelés,24 g, [alfaj?,0: + 51,5 (c- 1 metanolban), olvadáspont 163-166 °C. A teljes mennyiséget 220 ml abszolút etanolban oldjuk, majd 5 percig kevertetjük, miközben 440 nü hexánt adunk hozzá. 23 °C-ra hűtjük, egy órán át digeráljuk és így 2.1,5 g címbeli terméket nyerünk fd szűréssel! Kitérfnélés 73%, [aiia]^0 : + 53,0 (c -.1,.metanolban). , á. példa '■■■■ - ßtf-fluor-4-(benziM?'4-J^bojpi!- amino)- kramán -4- -karbonsav .-i 260 mg, .az előző példában kapott terméket 20 ml vízzel szíiszp-.Qr.dálunk, és pH-t 3N sósavval 1,0 ra állítjuk. A kapott rendszert 30 ml kloroformmal rétegezzük. A vizes' fázist elválasztjuk és 2 x 20 ml friss klojcformmai extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepárolva gúmiszerű anyagot kapunk. Ez utóbbit 10 nil toluolban eldörzsöljük, majd egy órás kevertetés után 2 • 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 30 65
