195660. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szorbinil előállítására
1 J95 660 megszűrve 150 mg, címben szereplő összetételű szilárd anyagot kapunk. [alfa]^0 : + 60,2 0 (c = 0,5 metanolban). Nagyobb méretben az előző példában előállított 21 g anyagot 23 °C-on 200 ml vízzel és 2ÖÓ ml kloroformmal kevertetünk, miközben a pH-t koncentrált sósavval 6,5-ről 1,5-re állítjuk. A stabil 1,5-ös pH-n való ötperces kevertetés után a fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist 2 x 50 ml friss kloroformmal extraháljuk. A három szerves fázist egyesítjük, 2 x 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk. A kapott oldatot betöményítve olajszerű anyagot kapunk, melyet 100 ml toluollal 10 percig kevertetve kikristályosítunk. A kapott szuszpenziót 100 ml hexánnal hígítjuk, 30 percig granuláljuk, majd szűréssel 14,7 g címbeli terméket nyerünk ki, [alfaja :+ 60,8 (c = 0,69 metanolban); vékonyrétegkromatográfiás Rf=0,8 (75:75:2 arányú etilacetát:hexán-ecetsav elégyben). 3. példa 6-fluor-4-{benziloxt- karbonil-amino)-kromán-4--karboxamld 80 g (0,258 mól), az előző példa szerint előállított terméket 860 ml toluolban szuszpendálunk. 28,4 g (0,28 mól) N-metíl-morfolint adunk hozzá, és 5 perces kevertetés után oldatot kapunk. Az oldatot -9 °C-ra hűtjük, majd 37,9 g (0,277 mól) izobutil-klór-formiátot adunk hozzá részletekben, 30 perc alatt, miközben a hőmérsékletet -5 °C és -10 °C között tartjuk. Miután a reakcióelegyet további 45 percig kevertetjük-10 °C- on, 30 percig gázállapotú ammóniát vezetünk a kevertetett felület fölé, majd 20 percig a felület alá, miközben az adagolás sebességének változtatásával a hőmérsékletet ~-2°C és -9°C között tartjuk. A reakcióelegyet ezután 60 percig kevertetjük -5 UC és-10 UC között, majd szobahőmérsékletre melegítjük és 500 ml vízzel hígítjuk. A vizes fázist elválasztjuk, egyszer mossuk 100 ml toluollal, majd a szerves fázisokat egyesítjük majd 2 x 250 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk. Bepárolva 81 g a címben szereplő terméket kapunk ragacsos olaj formájában; [alfa]^0 ; + 41,25 (c = 1 metanolban); vékonyrétegkromatográfiásan homogén, Rf = 0,7 (75:75:2 arányú etilacetát-hexán-ecetsav elegyben). 4. példa £-6-fluor-4'aminO'kromán-4-karboxamid 80 g az előző példában kapott termék 150 ml metanolos oldatát 1 g 5%-os csontszenes palládiummal (50% nedvességtartalom) keverjük, majd 2,5 órán át 3-4 atmoszférás hidrogén-nyomás mellett hidrogénezzük, mely idő alatt a hidrogén-felvétel teljes. A katalizátort szűréssel nyerjük kJ, 30 ml metanollal mosva. Az egyesített szűrletet és mosófolyadékot csökkentett nyomáson bepárolva 52 g címben szereplő terméket kapunk olaj formájában. Az olajat 40 ml izopropanolban felvesszük, 65 °C-ra melegítjük, majd miközben a hőmérsékletet 58 C-on tartjuk, lassan 80 ml hexánhoz adjuk, miközben a termék kikristályosodik. 10 perc alatt további 160 ml hexánt adunk hozzá, a szuszpenziót szobahőmérsékletre hűtjük, majd szűrjük, így 29,6 a címben szereplő kristályos terméket kapunk. Olvadáspont 105 -106°C, [alfa]p0:+ 10,0 °C (c= 1 metanol). A szűrletet csökkentett nyomáson bepárolva további 14,7 g olajos terméket kapunk, mely állás közben kristályosodik. 2 5. példa £-6-fluor-4-atnino-kromán-4-karbonsav A 2. példában előállított 6,9 g termék 100 ml metanolos oldatához 0,5 g 5%-os csontszenes palládiumot (50% nedvességtartalmú) adunk, majd 2 órán át 3—4 atmoszféra-nyomással hidrogénezzük (a hidrogén-felvétel fél óra elteltével teljes). A katalizátort szűréssel kinyerjük, majd a szűrletet bepárolva nedves szilárd anyagot kapunk, melyet toluollal dörzsölünk el. Szűréssel 3,9 g címbeli terméket izolálunk.Olvadáspont 255 °C (bomlik): [alfaf)0 ; + 85,6 (c = 0,52 metanolban); vékonyrétegkro-' matográfiás Rf= 0,2 (142:30:7 arányú etilacetát: metanol : ecetsav elegy), nínhidrid reakció pozitív. 6. példa Szorbinil A módszer 2.1 g (0,01 mól)S-6-íluor-4-amino-kromán-4-karboxamidot, 1,8 g (0,02 mól) dim etilkarbonátot és 0,54 (0,01) nátriuin-metoxidot elegyítünk 25 ml száraz metanolban, majd 30 perc kevertetés után 2,5 órán át refluxáltatjuk. A reakcióelegyet 30 °C-ra hűtjük és friss dimetil-karbonátot (0,90 g, 0,01 mól) valamint nátrium-metoxidot (0,54 g, 0,01 mól) adunk hozzá, majd további másfél órán át refluxáltatjuk. A reakcióelegyet visszahűtjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 100 ml vízben oldjuk és 2 x 50 ml kloroformmal extrcháljuk. A vizes fázist kismértékben bepároljuk a kloroform-nyomok eltávolítása céljából, majd kevertetjük, miközben a pH-t 2,0-ra állítjuk 3N sósavval. A kapott kristályos szuszpenziót egy órán át granuláljuk, majd szűrjük, így 1,93 címben szereplő tennéket kapunk. Olvadáspont: 237—240 °C; [alfa]^0: + 55,2 (c=0,5 metanol). Másik módszer szerint 210 mg (0,001 mól) S-6-fluor-4-amino-kromán-4-karboxamidot és 7 ml dimetil-karbonátot elegyítünk kevertetés közben 7 ml metanolban. 112 mg (0,001 mól) kálium-tere-butoxidot adunk hozzá, és az elegyet 60 órán át refluxáltatjuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 15 ml vízben oldjuk és a pH-t 3N sósavval 2,0-ra állítjuk. 147 mg, a címben szereplő nyersterméket nyerünk ki szűréssel. Olvadáspont: 180-210 °C. Az anyagot 0,5 ml etilacetáttal keverjük, majd szűrjük, így 61 mg a címben szereplő tisztított terméket kapunk. B módszer 345 mg (0,001 mól)_S-6-fluor-4-(benziloxi-karbonil-amlno)-kromán-4-karboxamidot és 54 mg (0,001 mól) nátrium-metoxidot elegyítünk 15 ml metanolban. 15 perces kevertetés után az elegyet másfél órán át refluxálfatj”1', rprjd lehűtjük és csökkentett nyomáson bepárolva ragadós olajszerű anyagot kapunk. Az olajat 15 ml vízben oldjuk, majd pH-ját 1,0-ra állítjuk 3 ml 3N sósavval. A szuszpenziót 15 percig granuláljuk, majd szűréssel 155 mg címben szereplő terméket nyerünk ki. Olvadáspont : 238-241 °C, [alfajjá0: + 55° (c= 0,4 metanolban). C módszer 2.1 g (0,01 mól) &-6-fluor-4-amino-kromán-4-karbonsavat 30 ml ecetsavban kevertetünk, eközben 10 perc alatt, részletekben 1,3 g (0,02 mól) nátrium-cianátot adunk hozzá. 18 órát kevertetjük szobahőmérsékleten, majd újra 1,3 g (0,02 mól) nátrium-cianátot adunk hoz -5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
