195657. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbociklusos purin nukleozidok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

195 657

Elemanalízis a C39H39N5OsS összegképlet alapján /mólsúly 689,835/:

számított: C 67,90% H 5,70% N 10,15%;

talált: C 67,45% H 5,45% N 9,89%.

NMR (100 MHz, CDC13) 5 ppm: 1,34-2,60 /5H, m/, 2,52 /3H. s, SCÍl3/, 3,04-3,44 /2H, m, II6’/, 3,79 /3H, s, 0CH3/, 4,084,44 /111, m, H3’/, 4,60-5,00 /1H, rn, Ht»/,

5,64 /1H, bs, NH2/, 6,72-6,94 /3H, m/, 7,12-7,52 /15H, in,/, 7,80-7,96 /2H, m/, 11,35 /1H, bs, NH/.

7. összehasonlító példa

9-/(1 R,3S,4R)4-monometoxi-tritiloxi-metil-3-hidroxi-ciklopentán-1 -il/guanin

360 mg /0,53 nimól/ 6. összehasoniító példa szerinti vegyülctet 18 ml meleg 6 n nátrium-hidroxidhoz adunk és az elegyet 1 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. A terméket CHCl3-mal extraháljuk és az extraktumot 30 ml 0,1 mól/1 trietfl-ammónium-hidrogén-karbonát pufferrcl, majd 30 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, végül vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és szilikagélen CHCl3/MeOH 40:1-6:1 eluenssel kromatografáljuk. A kapott üvegszerű termékhez kevés acetont adunk és az elegyet benzolhoz csepegtetjük. A csapadékot centrifugáljuk és szárítjuk. így 210 mg cím szerinti terméket kapunk.

Elemanalízis a C3jH3iNs04 x l,OH20 összegképlet

Hai’"-. /mólsúly 555,633/:

t:.67,01% II 5,99% N ,2,60';,, talált: C 67,01% H 5,69% N 12,42%.

NMR (100 MHz, DMSO-d6) S ppm: 1,50-2,60 /5II, m/,

3,01 /2H, bs/, 3,984,20 /1H, m/, 4,704,96 /2H, m/,

6,37 /2H, bs, NH2/, 6,82-7,46 /14H. m/, 7,68 /1H, s, H8/,

10,60 UH, bs, NH/.

8. összehasonlító példa

9-/( 1 R,3S,4R)4-hidroxi-metil-3-hidroxi- ciklopentán-l-il/-guanin

180 mg /0,33 mmól/ 7. összehasonlító példa szerinti vegyületet 10 ml 80%-os ecetsavban oldunk és az oldatot négy és fél órán keresztül 40 °C hőmérsékleten keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a maradékot kétszer vízzel azeotróp desztilláljuk. Ezután 10 ml vizet adunk hozzá és az elegyet kétszer 10 ml éterrel mossuk. A vizet csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így 41 mg cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok formájában, amelynek olvadáspontja 246 -248 °C. /ct/pS =+7,7° /C = 0,5, djmetil-formamid/

Amax/nm/: /H20; 255, 278/sh/

WT, 257,282 /OH"/; 256/sh/, 273

Elemanalízis a Cj3Hj5Nj03 x Ö,5H20 x 0,1C2H5OH összegképlet alapján /mólsúly 278,886/: számított: C 48,24% H 6,00% N 25,11%;

talált: C48,61% H6,41% N 25,40%.

7, példa

N6-benzoil-6’-0-(4,4’-dime toxi-tritil)-3’-0-/(ümda7ol-l-il)-tiokarbonil/-2’-dezoxi-ariszteromicin

2,5 g N^-benzoil-ö’-O-^A’-dimetoxi-tritHj^’-dezoxiaríszteromicint 10 ml száraz diklór-metánban oldunk, majd 8,0 g tiokarbonil-diimidazolt adunk hozzá és 20 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szárazra párosuk, majd szilikagélen etil-acetát

1

eluenssel kronratografálva tisztítjuk. így 2,2 g világosain ga üvegszerű terméket kapunk.

NMR (90 MHz, CDC1,) 5 ppm: 3,80 /6H, s, 2, Cn3-0~/, 8,35/1H,s,I18/, 8,76/1H,s,H2/.

2 példa

N 6 -benzoil- 6 ’-0-(4,4’-demc toxi • tritil)-2 ’ ,3 ’-di dez ox i-ariszteromicin

2.0 g 1. példa szerinti 3 -tiokarbonil-származékot 20 ml száraz dioxánban oldunk és 4,5 g tributil-ónhidrid 10 ml száraz dioxánban felvett oldatát adjuk hozzá cscppcnként visszafolyatás közben. Eközben apró részletekben 500 mg a, o’-azo-bisz-izobutil-nitrilt adunk hozzá kristályos formában. Az adagolást 20 perc alatt befejezzük, majd a reakcióelegyet 2 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk cs az olajos maradékot szilikagélen C1IC13 eluenssel kromatografálva tisztítjuk. így 1,1 g színtelen por alakú terméket kapunk.

NMR (90 MIIz, CDC13) í> ppm: 3,80 /6H, s, 2CH30-/, 4,80-5,20 /1H, m, H,’/, 3,15 /2H, d, 2H6’/, 8,76 /1H, s, H2/,9,10/lH,s, -NH-C(O)-/.

í. példa

2’, 3’-didezoxi-ariszteromicin

1.0 g 2. példa szerinti vegyületet kevés piridinben olhut/, i C:. ••■yt-m.is.íúíi ' ■. r ■

hőmérséklete:) melegítjük. Ezután száraz::. p.,roir.-k, 100 ml 80%-os ecetsavval elegyítjük és ? ói.h: 1 resztül 60 °C hőmérsékleten melegítjük. Ezután ismét csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 100 m! vízben oldjuk és vízzel kétszer mossuk. A vizes fázist szárazra pároljuk és a maradékot éterben eiporítva 0,23 g 2’, 3’-didezoxi-ariszteromicint kapunk.

H20

UVA,nax/nm/; 260

Elemanalízis a C. ,H1SN50 x 11,0 összegképletre /251,29 mólsúly/:

számított: C 52,57% 116,82% N 27,87%; ■

talált: C52,83% 116,95% N 27,54%.

A kapott 2’, 3’-didezoxi-aríszterominjj:t ekvivalens mer.nyiségű 1 n sósavban oldjuk, bepároljuk, majd etsnollal elegyítjük és szárazra pároljuk. Ezt az eljárást néhányszor megismételjük. A maradékot forró etanplból átkristályosítjuk. így hidroklorid sót kapunk, amelynek olvadáspontja 173 175 °C.

Elemanalízis a CnHiSNsO x HC1 x 1/2H2Ö összegkép-, let alapján /mólsúly 278,73/:

számított7 C47 AÖ7V\ f 6,15%' N 25 ,í 2% Cj T2>2%; talált: C 47,98% 116.06% N 24,87% Cl 12,71%.

/a/2* = -6,79 / c = 0,61, H20/.

4. példa ,

2,5 g 8. összehasonlító példa szerinti vegyületet az

1., 2. és 3. példában leírt módon kezelünk, amelynek során kristályos porként 0,3 g 9-/(lS,4R)4-hidroxi~metii-ciUopetán-1 -il/-guanint kapunk, amelynek olvadáspontja 269 °C. pH2

UV\„3X/run/: 255, 280/váll/;

Í120

OV Ajngx /nm/c-253, 270 /váll/;

2 ■

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65