195657. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbociklusos purin nukleozidok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 195 657 2 til-ónhidridet adunk hozzá és az oldatot 80 °C hőmérsékletre melegítjük. 15 perces intervallumokban, négy részletben 820 mg a, oé-azo-bisz- izobutironitrilt adunk hozzá. A reakcióelcgyet 3 órán keresztül kevertetés közben melegítjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott olajat szilikagélen CIICI3 és CHCl3/MeOH 60: 1-30: 1 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítunk. így színtelen üvegszerű termék formájában 10,4 g cím szerinti terméket kapunk. A termék egy részét etanolból átkristályosítva színtelen tűket kapunk, amelynek olvadáspontja 200 202 °C. NMR (60 MHz, CDC13) <5 ppm: 0,93-1,20/2SH, s/ 1,97- -2,53 /5H, m, II2’, H4’, Hs’/, 3,80-4,07 2H. m, H6’/, 4,43-5,27 /2H, m, II, Il3’/, 7,87 /1H, s/. 8,20 /1H, s/. 4. összehasonlító példa 9-/(lR,3S,4R)4-(monometoxi-tritil-oxi)-metil-3-hidroxil-ciklopentán-l-il/-(l-metoxi:melil-hipoxantin) 9,8 g /19,8 mmól/ 3. összehasonlító példa szerinti vegyületet 24Q ml vízmentes dioxánban oldunk és gyorsan 880 mg/21,8 mmól/ nátrium-hidridet adunk az oh; dathoz jeges hűtés és kevertetés közben, majd az elegyet másfél órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután gyorsan 2 ml /21,8 mmól/ metoxi-metil-kloridot adunk hozzá jeges hűtés közben. A teljes elegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson Ntávoltijuk és az olajos mt* radékot 200 ml kloroformban oldjuk. Az oldatot kétszer 100 ml 0,1 n trietíl-ammónium-hidrogén-karbonát pufferrel /pH = 7,5/ és 200 ml vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott szirupot C18 szilikagélen accton/ ■ víz 55-80% elüenssel kromatografáljuk. így 8,5 g színtelen üvegszerű terméket kapunk. 8,0 g fenti vegyületet 32 ml tetrahídrofuránban oldunk és hozzáadunk 10 g tertrabutil-ammónium-fluorid-tnhidrátot, majd fél órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradék olajat 100 ml vízben oldjuk. Az, oldatot kétszer 100 ml dietil-éterrel mossuk és a tetrabutíl-ammónium-sót Űowex-50 gyantával /píridin fonna,60 ml/ eltávolítjuk. Az oldatot és a mosóvizet /240 ml/ öszszegyűjtjük és bepároljuk, majd a párlatot három részlet piridinnel azeotrópikusan vízmentesítjük. A maradékot 100 ml piridinben oldjuk, hozzáadunk 5,4 g monometoxi-tritil-kloridot és az elegyet 4 órán keresztül 37 °C hőmérsékleten keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és az olajos maradékot 50 ml 0,1 mól/1 trietil-ammónium-hidrogén-karbonát pufferrel és 100 ml CHCl3-mal kirázzuk. A szerves fázist 100 ml vízzel mossuk vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot toluollal azeotróp desztillációval vízmentesítjük és így színtelen szirupot kapunk. A 0,1 mólos puffer fázist és a mosóvizet egyesítjük és bepároljuk, amellyel visszanyerjük a monometoxi-tritilezetlen vegyületet. Ezt a vegyületet HP-20 gyantán víz és 30% etanolos víz elüenssel tisztítjuk, majd bepároljuk és piridinnel azeotróp desztilláljuk, végül a fent leírt módon monometoxi-tritiiezzük. A kapott, cím szerinti vegyületeket egyesítjük és szilikagélen CHQ3/MeOH 1Ó0: 1-60: 1-50: 1 elüenssel kromatografáljuk, így 6,1 g színtelen üvegszerű tennéket kapunk. A tennék egy részét diklor-metánban oldjuk és cseppenként n-hexánnal elegyítjük. így fehér port kapunk. 4 NMR (60 MHz, CDC13) 5 ppm: 1,87-2,70 /5H, m, H2’. H4\ H5’/, 3,20-3,40 /2H, m, H6’/, 3,43 /3H, s, CH3 OCH2/, 3,80 /3H, s!, 4,304,57 /1H, m H3’/, 4,87-5,10 / 1H, m, H,t 5,47 /2H, s, CH3OCH2-N/, 6,73-6,97 1211, ml, 7,17-7,53 /12H,m/, 7,73 /1H, s/, 7,98/1H, s/. 5. összehasonlító példa 1-/(1 R,3S,4R)4-(monometoxi-tritil-oxi)-metil-3-hidroxi-ciklopentán-1-il/-(karbamoil-5-amino-imidazoI) 6,1 g /10,7 mmól/ 4. összehasonlító példa szerinti vegyületet 490 ml etanolban oldunk és visszafolyatás közben forraljuk. Az oldathoz gyorsan 130 ml előmelegrteít 5 mól/1 vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk. Ezután 40 percen keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, az olajos maradékot 200 ml kloroformban oldjuk, kétszer 100 ml vízzel, kétszer 100 ml 0,1 mól/1 trietil-ammónium-hidrogén-karbonát pufferrel, majd 100 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, végül vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepárcljuk. A kapott szirupot szilikagélen CHCI3/MeOH 100: 1-20: 1 elüenssel kromatografálva 3,2 g színtelen üvegszerű tennéket kapunk. A tennék egy részét kloroformban oldjuk és cseppenként kevertetés közben n-pentánnal elegyítjük. így fehér port kapunk. Elemanalízis a C30H32N4O4 x 0,5H20 összegképlet alapján: /mólsúly: 521,616/: számított: C 69,08% 116,38% N 10,74%; talált: C 69,14% 116,09% N 10,54%. NMR (100 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,36-2,52 /5H, ml, 3,00-3,40 /3H, m, Il6’, ÓH/, 3,77 /3H, s/, 4,124,60/2H. m, Hj H3’/, 4,80-5,28 /2H, bs, NH2/, 5,64-6,44 /2H, bs, NH2/, 6,76-6,94 /3H, ml, 7,14-7,48 /12H, m/. 6. összehasonlító példa 1 -1(1 R,3S,4R)4-(monometoxi-triti]-oxi)-metil-3-hidroxi-ciklopentán-l-il/-/4-karbamoil-5-(N- benzoil- S-metil-izotiokarbamoil)-amino-imidazol/ 0,88 g /1,7 mmól/ 5. összehasonlító példa szerinti vegyületet 25 ml vízmentes acetonban oldunk és visszafolyatás közben forraljuk. 10 perc alatt 260 pl /1,9 mmól/ benzol-izotiocianát 8 ml acetonban felvett oldatát csepegtetjük hozzá, majd 50 percen keresztül visszafolyams közben forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a kapott világossárga üvegszerű terméket szilikagélen CHCl3/MeOH 50:1-30:1 elüenssel kromatografálva 0,87 g világossárga üvegszerű terméket kapunk. 0,84 g /1,2 mmól/ fenti vegyülethez kis mennyiségű acetont adunk és a kapott szirupot 12,5 ml 0,2 n NaOH ti^.^val hang hatására homogenizáljuk. Eztán 130 jul /1,4 mmól/ dimetil-szulfátot adunk hozzá kevertetés közben, majd intenzív kevertetés közben 1 órán keresztül szobahőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet kétszer 15 mi CHCl3-mal keverjük, majd a szerves fázist háromszor 15 ml 0,1 mól/1 trietil-ammónium-hidrogénkarbonát pufferrel, majd 20 ml telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, végül vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen CHCl3/MeOH 100:1-60:1 eluenssel kromatografáljuk, A kapott üvegszerű termékhez kevés diklór-metánt adunk és az elegyet hexánba csepegtetjük. A csapadékot centrifugáljuk és szárítjuk. így 400 mg cím szerinti terméket kapunk por alakban. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
