195656. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-amino-alkil-béta-karbolin származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

195 656

2

olaj, zselatin, laktóz. amilóz, magnéz.ium-sz. tear.it, tálkám, kovasav, zsírsav-mono- és digliceritlek, pcníaeritritol-z.sírsavésztcrek, hidroxi-metil-cellulóz és a polivinilpirrolidoti.

A gyógyszerkészítmények sterilizálva lehetnek és/ g /vagy további segédanyagokat, így csúsztatószereket, tartósító szereket, stabilizáló szereket, nedvesítő szereket, emulgcáló szereket put'feranyagokat és színező anyagokat, tartalmazhatnak.

Parontcrális beadásra különösen alkalmasak a ható- ^ anyagok be fecskendezhető oldatai vagy szuszpenziói, különösen a vegyíiletck vizes oldatai polihidroxi-etoxilezett ricinusolajbaii.

Orális beadásra különösen alkalmasak a tabletták, drazsék vagy kapszulák talkummal és/vagy szénhidrogén- jg -vivőanyaggul vagy -kötőanyaggal, például laktózzal, kukorica- vagy biirgonyakeményítővcl készítve. Az alkalmazás történhet folyékony formában is, például édesítő szert tartalmazó lé alakjában.

A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket előál- jq Irthatjuk egységadagok alakjában is, amelyek 0.5—

100 mg hatóanyagot tartalmaznak fiziológiailag elfogadható vivőanyaggal együtt.

Az /!/ általános képiétü 5-ainino-alkil-ß-karbolm-származékokat a találmány értelmében ügy állítjuk elő, 25 hogy

ai valamely /II/ általános képletű vegyülctet, amely - ben

R1, R4 és X, valamint 11 jelentése a fenti,

Z halogénatom vagy hidroxilcsopoct és

R9 hidrogénatom vagy egy védöcsoporl,

egy HNR2Rj általános képleti'í vegyületlcl, amelyben R2é$ R3 jelentése a fenti, reagál tatunk és ezt követően adott esetben a védőcsoportot lehasítjuk vagy

b/ valamely /111/ általános képletű vegyülctet, amelyben

R4 és X jelentése a fenti és

Y jelentése OjN-C-R1 vagy R~-N" csoport, a képletben R* jelentése a fenti és R2 adott esetben helyettesített 1-4 szénatomos alkücsopon vagy fenilesoport, katalitikusán hidrogénezünk, így olyan /I/ általános képletű vegyülctet kapunk, amelyben R3 hidrogénatom,

és ezt követően adott esetben az a/ vagy b/ eljárással kapott vegyülctet átcszterezzük vagy az észtert elszappanosítjuk és kívánt esetben az így kapott karbonsavat 0 amicláljitk vagy

>0

R5 C ^ %

NOH

M\2

általános képletű vegyületlcl,

amelyben

R* jelentése a fenti, olyan /!/ általános képletű vegyüld-, té alakítjuk, amelynek képletében X jelentése /a/ csoport, amelyben Rs a fenti jelentésű.

Az aminocsoport bevitelét az a/ eljárás szerint például úgy végezhetjük, hogy a megfelelő halogcnvegyületet primer vagy szekunder aminokka! renpáltafjuk.

Ilaiogénvegyíiletként klór, brórn- vagy jódvegyület 'alkalmas. Oldószerként dipoláros, protonmentes oldoszereket, így például dimetil-szulfoxidot, dimetil-lörmamidot, N-metil-pirrolidont és hasonlókat, vagy protonos oldószereket, így' például alkoholokat, így metanolt, ciánok, propánok és hasonlókat, vagy klórozott szénhidrogéneket, például kloroformot, metilcn-kloridot és hasonlókat használhatunk. •

30

35

40

45

50

55

60

65

Hidroxi-alkilén-vegyülctekböj kiindulva a szokásos módszerek szerint, például közbensöleg foszfor-» rihalogenidle! előállított iialogén-alkilén-vcgy(Heteken keresztül a fent említett oldószerekben azonnal a mcgieielő amurokat állíthatjuk elő.

A reakcióhőmérséklet 0 "*C-tól az. oldószer forráspontjáig terjedhet. A reakció általában körül ív! uí 10 24 óra alatt végbemegy.

Abban az esetben, ha a 9-cs hely ezerben valamely szokásos védőcsoport, így aeil- vagy to/il-védőésöpört van jelen, akkor ezt >»z aminna! való reakció során vagy ezt követően szokásos módszerekkel, például bázisokkal, így nátrium- vagy kálium karbonáttal vagy -iiidioxiddal vagy -alkoholálokkal, való kezelés útján lehasiíhatjuk.

Az. aminálásijt közömbös gáz. használnia mellett vagy anélkül végezhetjük. Közömbös gázként argonvagy nitrogcngá/l használhatunk.

Abban az esetben, ha az a/ eljárásban ß-karbolin-3-. -karbonsavakat használunk, akkor a megfelelő ß-karbolin-3 karbonsavamidokat kanjuk.

A /III/ általános képletű végvidék!; tiidrogénezéséi a b/ eljárás szerint katabkusaii végezzük, pékián! nemesfém-katalizátorokkal, így alkalmas hordozókra felvitt plalinával vagy palládiummal, vagy Ranc\-nifckc’lei való* siklatjuk meg.

A hidrogenezést előnyösen protonos oldószerekben, így alkoholokban, például, etanolban, metanolban, propánéiban és luaxu’lokban, szobalvbucr -'i.;:.; > •> szer forráspontjáig tcr;-vio. m mc.uér,'.5 .a ’.ay légköri nyomáson vagy !K..nyomás aluli vAczvii':.

Az űiés/lcre/iídé?. elkerülése érdekében zz ‘v'.síkon ponens mindenkori sikohohés'ének rne.-feh-lö alkoholt használjunk oldószerként. A reakció általában 5 -7 óra alatt befejeződik.

A b/ eljárás szerint a nitruvegyületck ludrogénezésc esetén primer amhtokai kapunk, ur'g az iminek 1« »drogénézésé szekunder aminobu eredményez.

Abban az esetben, ha átésztorexést akarunk végezni, akkor ezt például a megfelelő alkohollal vagy alkat! aiko holátta! vitele/./.ük ki. Adott esetben tkan-tclnnzopropi látót .használhatunk katalizátorként v fernen les at kohóiban. Az álcszterczcst szokásosan 60 -120 °C hőmérséklettartományban hajtjuk végre és az átés/teiezödés 2-ó óra alatt végbemegy.

A terc-butilészter-cscpoit bevitelét például úgy végezzük, hogy a karbonsavat terc-buínxi-bisz/dimoiiJ-zmi nOj'-metánnal reagál tatjuk. A reakció? általában közöm bői,gáz. légkörben, így argon- vagy niíiogéngázbso, nedvesség 'kizárása melleti emelt hőmérsékleten vileíezzük ki.

Az észlercsnpoi t clszappanositáját savas vagy lúgos körülmények közön végezhetjük. A lúgos körülmények közötti elszappanosítási lesesítjül. előnyben, amelynek során az észtert hígítói), vizes alkáliiúgga!,' így káliumvagy nátrium-hidroxiddaí, kezeljük protonos oldószerben, például metanolban, etanolban vagy etik':r;-glíkóiban. Az elszappanosítási egészen a reakcúv'egy visszatolyatási hőmérsékletéig terjedő liömérsekk tun végeztetjük.

Karbonsavamidoka! például úgy is kaphaíuuk hogy a megfelelő imida/olidol.ai, amelyeket kö/.beuf, rieg öljitunk elő karbonsavukból es karbonil- vagy riom'-óé.mi-J- szolból, aminokkal roagáiíutiuk. A reakciói .szoisihónn-rsékleten dipoláros, piotonmeutex oldószerei lx 11 'i ntjük végre. Ilyenoldószerekként például dimclil-lVmnamttiot.

•3