195656. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-amino-alkil-béta-karbolin származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
195 656 dimctil-acct am idol és hasonló oldószereket használhatunk. Az l,2,4-oxadia/A>I-5-il-esopoi'tok bevitele érdekében a jS-karbonil-karbonkival yalamelv Rs C/r-N0.11/NH2 általános képle tű auiidoximma! kondenzáljuk közömbös oldószerben, így 100 °C Téléit forró és a reakcióval szemben közömbös oldószerben, a reakcióé légy vissza fOly a tási hőmérsékleten,. Alkalmas oldószerek a kondenzákis végrehajtásánál'például a toluol es a dinieiil-ronnamid. A szabad 0-khrholin-3-karbonsavat a kondenznlási reakció előtt célszerűen alkalmas módon aktiváljuk. Hr re acélra a szabad savat például vegyes anltidriddé, aktivált észterré vagy kloriddá alakíthatjuk. Jól bevált az is, hogy az aktiválási úgy végezzük, hogy a vegyületet invidyzpliddá alakítjuk imidazoi/lionilklorid segítségével vagy karbonil-diimi.da/.olla! protonmentes oldószerben, így dioxánban, letrahidrofuránban, dimctil-formamidban vagy N-mclil-pirrolidonban 0 °C és 50 °C közölti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten. . A találmány szerinti eljárással előállítható vegyülitek rácéinál formában is létezhetnek, vagy szokásos módszerekkel antipődjaikká is szétválaszthatok. A kiindulási vegyületek ismertek vagy önmagában ismert módszerekkel előállíthatok. így például a 3-karboxumid-oxímokat a /3-karbolin.-karbonsavakból állíthatjuk elő, amelynek során a 3- karbonsav-hitrilt, hidroxilaniinnal reagál te tjük. Az 5-halogén-metil-kiimlukisi vegyíti etc kot, amelyek a /II/ általános képletnek*felelnek meg, például úgy kanjuk, hogy az 5-metil-karbolin-vegyüIeteket N-ltalogén-szűkeinimiddei, különösen N-bróm-szukeinimiddeí, a szokásos reakciókörülmények között reagál tatjuk. A következő példák segítségével a találmány szerinti eljárást megvilágítjuk. 1. példa 5-fenilHimiHÓ-ftietil-idkurboli>i-J-k:ir!H)mLtY-e!ilcszter 0,25 g S-fcnil-imino-tiietil/í-karbolin- 3- karbonsav-etilésztert 100 ml étanúiban Rancy-nikkel hozzáadása mellett légköri nyomáson és 25 V hőmérsékleten hidrogénezünk. finnek során l mól hidrogén felvétele körülbelül 40 percet vesz igénybe. Ezután a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet bcpdrolj.uk és a maradékot kovasavgélen 10 rész diklör-metánból és 1 rész etanoibó! álló cleggycl króryiatografáljuk. Ily módon 0,15 g 5-fcnil-ainino- inetil-j3-karbohn-3-karbonsav-ctilésztei t kapunk. Op.256 258 °C A kiindulási vegyületet a következő módon állítjuk elő: a / 5-I:orinil-ß-karbolin-3-karbonsav-otiieszter 1,0 g 5-hidroxi-nietil-/3-karholin-3-karbonsav-eli]észtért 250 ml diklór-melánban 1,5 g mangán-dioxiddal együtt keverünk 16 óra hosszal szohahőniérsékleten /25 °C-on/, Ezután további 0,75 g mangán-dioxidot adunk a reakcióelegyhez és az Hegyet még 16 óra lioszs/.at keverjük. Az oldhatatlan részeket szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet bepároljuk, a maradékot pedig etil-acélaiból kétszer átkrisiályosítjuk. Ily módon 0,5 g 5- -fonnil-j3-karbolin-3-kíubonsav-eti1észtci t kapunk. Op. 273 27.6 °C: b/ 5-l'enil-ímíno-inetii /5-karhol in-3-karbonsav-etilésztér 0,153 g 5-forn)il-^ka;boIin-3-karbonsav-etilész.tefl 0,112 g anilinnal 3 ml ecetsavban nitrogéngáz atmoszfe,i iában egy óra hosszat együtt keverünk 25 "C an, A kivált kristályokat leszívatássa! elkülönítjük, i;;y 0.11] g 5- -fenil-im irtó-me til -/y-karbolin-.l-karbonsiv eiilé-s/tert kapunk. Op. 298 302 °C. 2. példa 5-// -liuidazulil-mctilf-/•*«<?/< >xr -nwiil- /> karbolin- J-karbonsav-e! ilcsz tér 0,35 g 5-bröm-metil-4-nieto.xi inetil-p karbolm-3-karbousav-ctilés/tcrl 0,13 g imídazollal 4 ml dimetií-s/.ulloxidban három napig állni hagyunk szobahőmérsékleten. Ezután 40 ml vizet adunk az Hegyhez, ekkor csapadék válik ki, amelyet etanoibó! átkiistályosilunk é-. kovasavgélen 19 rév diklÓ!•metánból és 1 téw. metanolból álló elejével kromatografálimk. Ily módon 0.2 g 5-/1-imidazolil•.uetil/4-meíoxi-meiil- /’ -kurhei in-3-karbonsav-etilészté' t kapuul . Op. 220 221' A kiindulási anyagot a következő mórion állítjuk elő', a / 4-Aeeloxi-metil-indol 17 g 4-hidiu.xi-metii-indult 1 2 ml pírádinixm I í,9ml ecetsavanhirbiildel együtt melegítünk Itárom óra hosszat viz fürdőn. Ezután az Hegyet éterrel hígítjuk és a reakció Hegyet először I normái sósavval, utaua telített uáírium-bidrogénkarf'onát-olikitta! és végül vízzel kirá/zuk, mag! az éteres oldatot bepároljuk. Ily módon 20 g I a'. ioxí-metil-indolt kapunk. !>/ 3-/4-Aceto\i- metU- indol-3 ü;-I- uelo\i-2-n:tro-vaj sav-etiiészler. 189 g -l aeett'xi-inetil-indoil 6 liter loltiolbó! es 0,7 liter ceelsavbúi álló Hegyben oldunk. A/ oldathoz hozzáadunk 3-hidrovi-2-nitro-5-oxa-he\ánsav-etiiészferl 570 ml mennyiségben. Az Hegyet tartalmazó edényt víz sugárszivattyú segítségével légtelenítjük, majd a normálnyomás kiegyenlítésére argongá/.l vezetünk be. A íég.fdenítést a a nyoinrískiegyenlitést négyszer megismételjük. Hzt követően a reakcúivlegyet vízmentes argongáz atmoszférában két óra hosszal viss/afoiyatás közben melegítjük. l /utáu az oldatot 2 literre bctöményífjük, a ma radékot eeetsav-etilcszterrel hígítjuk és I I liter 1 normál sósav-oldattal háromszor kirázzuk, majd telített konyhasóoldattal semlegesre mossuk, utána nátrium ■szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kova savgelcn diklórmetánnal kroniatografáljuk. Ily módon 393 g cím szerinti vegvüiotei kapunk olaj alakjában, e/ 3-/4- Acetoxi- nietii indol-3-il/-2-nmino4-uh:ioxi-vajsav-etilészter 226 g 3-/4- acétoxi-meii!-indo!-3-ii/-2-ni!ro4-incroxi-vajsav-ot ítész tért 2,3 liter e tattól bau Kauey-nikke! katalizátor jelenlétében normál liidrogénnyomáson hőközlés nélkül hidrogénezünk. A vegyüld 3 mól hidrogént vesz fel 3 1/2 óra alatt, miközben a hőmérséklet légiéi jebb 45 °C-ig emelkedik. Ezután a katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrlelet bepároljuk. A keletkezett nyers terméket kovasavgélen kroniatografáljuk 97,5'-; dikiör-metánból és 2,5',' etanolból állói Heggyel. Ily módon 130 g cím szerinti vegyületet kapunk nem-kristályos d ia s z t e re o n í e r ele gy ként. d / 5- Aeetoxi-nietil-4-metoxi-ineld-l ,2.3,4-tetnbidio-/3-karbol in-1,3 -di karbonsavéi-elites/ ter 2,4 g glioxilsav-monohidrál 30 ml vízzel készíteti és 0 °C-ra hűtött oldatához argongáz védőgáz alatt, keverés 2 5 10 15 20 25 50 35 40 45 50 55 60 65 4
