195656. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-amino-alkil-béta-karbolin származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
195 656 2 A találmány tárgya eljárás új 5-aniino-alkil-ß-karbolin-szármnzékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A új 5-amino-alkil-/Lkarbolin-sz.áimazékok az (I) általános képletnek felelnek meg és értékes gyógyászati tulajdonságokkal rende'keznek. Ezek a vegyületek különösen a központi idegrendszert befolyásolják és így pszichés működésre ható szerek hatóanyagaként használhatók. Az (I) általános képletben n értéke 1 és R‘,R2 cs R 3 hidrogénatom vagy n értéke 0, R2_ Ilid rögén atom, fenilcsoport vagy 14 szénatomos alkilcsoport, amely ! 4 szénatomos alko'Xicsoportial, lenilcsoporital vagy morfolinocsoporttal vari helyettesítve, R3 hidrogénatom vagy 1 - 4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 1 4 szénatomos alkilcsoport vágy R2 és R3 a közbezárt nitrogénatommal együtt 5-tagű, egy további nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoportot vagy 6-tugú, adott esetben egy további nitrogén-, oxigén- vagy' kénatomot tartalmazó, adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoportíal helyettesített heterociklusos csoportot alkot. R4 hidrogénafom, 14 s/cnatomos alkilcsoport-vagy. i 4 szépátóiijos alkoxi-1-4 szénatomos alkiícsüpoit és X . olyan (a) általános képlet fi csoport, ahol R5 hidrogénatom vagy 1 4 szénatomos alkilcsoport, -COQRf> általános képletíi csoport, amelyben R6 hidrogénatom Vagy 1 -6 szénatomos alkilcsoport vagy -CONR7R8 általános kcpletű csoport, amelyben R7 és Rs a közbezárt nitrogénatointiial együtt morfóiinocsopovtot alkot. Abban az. cséiben, ha R2.és R3 a nitrogén at ómmal együtt heterociklusos csoportot alkot, ez a csoport például imidazolif, mprfolinil-, tiomorfolinil-, pirrolidinilvagy piperazinilesoport lehet. Ismeretes, hogy. a gerincesek központi idegrendszerében bizonyos helyek nagymérvű fajlagos affinitást mutatnak 1,4- és 1,5-diazepinek kötéseihez [Squires, R.F. cs Braestrup, C., Nature /London/ 266 /1977/, 734]. Ezeket a helyeket bcnxodiazepin-receptoroknak nevezzük. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek farmakológiái tulajdonságaira vonatkozó fontos receptor affinitást benzodia/epin-recepíorok radioaktív jelzésű flunitíazcpam kiszoritókcpcsségének a vizsgálata útján határoztuk meg. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek kiszorítóképességét 1C50- és ED^o-értékben adjuk meg. Az IC5(,-érték azt a koncentrációt jelenti, amely 3H-flunitrazepam /1,0 nM, 0 °C/ fajlagos kölesének 50%-os kiszorítását okozza agy velőnjembránból, például patkányok agy velőmembránjából készül t 0,55 ml össztérfogatú szuszpeirzióval végzett próba esetén. A kiszorítási kísérletet a következő módon végeztük: Patkány kezeletlen elülső agyvelejéből 25 mM-os 7,1 pH-jü---KH2PO,,-gyel készíteti szuszpenzió 0,5 ml mennyiségét ]5 1.0 mg szövet/próba; 40 -60 percig 0 C- on együtt inkubáíüik 3lfdia/épammal /fajlagos aktivitás 14,4 Ci/mmól, 1,9 nM/ vagy 3H-fiunitrazcparnmal /fajlagos aktivitás 87 Ci/mmól, 1,0 nM/. Inkubálás után a 1 2 ‘ szuszpénziőt üvegs/űrőn szűrtük, a maradékot hideg puffcroldattal mostuk és a radioaktivitást szcintillációs számlálóban mértük. A kísérletet ezután megismételtük oly módon hogy a radioaktív jelzésű benzodiazepin hozzáadása előtt annak a vegyidéinek egy meghatározott vagy feleslegben levő mennyiségét adtuk hozzá, amelynek a kiszorítóképességét meg akartuk határozni. A kapott értékek alapján azután az lC50-crtékct ki tudtuk számítani. Az EDjQ-értck olyan vizsgált anyag adagját jelöli, amely a flunitíazcpam 50%-os fajlagos kötésének a csökkenését okozza a bcnzodiazcpin-receptoron az élő agy ban a kontroli-értékhez viszonyítva. Az in vivo vizsgálatot a következő irtodon végeztük: Egerek egy csoportjának a vizsgálandó anyag különböző .adagjait fecskendeztük be szokásos módon intraperitoneáiisan. Az egereknek 15 perc múlva intravénásán beadtunk 3í!-fiunitrazepatnot. További 20 perc elteltével az egereket leöltük, elülső agy'rész ükét eltávolítottak és az agymembránra fajlagosan kötődött radioaktivitást szcintillációs számlálással mértük. Az ED<0-érieket az alag/haiás görbéből határoztuk meg. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a farmakológia! vizsgálatuál különösen szorongás- és görcsoldó hatást mutatnak. A görcsoldó hatás vizsgálatánál pcntilén-tetrazollal /pcntazollal/ okozott görcsök megszüntetését vizsgáltuk. Erre acélra 150 mg/’ menynyiségű pentazolt sósavas oldat tilalmában /pH ■■ 2 2! : vizsgálandó anyag intraperitoncáíis alkalma:, a-t mán 15 30 perccel szubkután adagoltunk. Ez a mennyiség rángásokat és erős görcsöket idézett elő, amelyek a kezeletlen állatoknál elhaláshoz vezettek. Azoknak az. állatoknak a számát, amelyeknél rangosok jelentkeztek, és azoknak az állatoknak a számát, amelyek a penlazo! beadása után 30 perccel elpusztultak, feljegyeztük. Liclitfieid és Wilcoxon |J. Pharmacol, exp. Thcr. 96 /i9-19/ 99 103] módszere szerint meghatároztuk az ED50-értékeket az ellentétesen ható anyag olyan menynyiségeként, amely az. állatok 50%-át megvédte a görcsöktől és a pusztulástól. A találmány szerinti eljárással előállítható /!/ általános kcpletű vegyületek értékes fannakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Különösen a központi idegrendszerre hatnak és így pszichés működésre ható gyógyszer készítmények hatóanyagaiként használhatók a humángyógyászatban. Ezek a gyógyszerkészítmények különösen alkalmasak a szorongásos betegek kezelésére, különösen depresszió megszüntetésére epilepsziás betegeknél, alvási zavarok megszüntetésére, görcsök és izomolornycdések megakadályozására az érzéstelenítés során. Az ilyen gyógyszerkészítmények ainné/.iás, illetve cmlék/.etfokoró ‘vhíjdonságokkal is rendelkeznek. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek különböző gyógyszerkészítményekké formázhatok, például orális és parenterális beadásra alkalmas gyógyszerekké alakíthatók Önmagában ismert galéniás módszerek szerint. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények formázásához segédanyagokként olyan fiziológiásán elviselhető szerves és szervetlen az enlerális és parenterális felhasználásra alkalmas vivőanyagok használhatók, amelyek a találmány szerinti eljárással előállítható vegyidé lekkel szemben közömbösek. Ilyen vivő anyagok például a víz, sóoldatok, alkoholok, polietilén-glikölok, pdiUidróxi-etoxilczeít ricinus 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
