195655. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8béta-ergolin-il-metil származékok és azok savaddíciós sóinak előállítására
1 195 655 2 bonát, nátrium-hidrogcn-karbonát, paraffin-féleségek, cetil-alkohol, sztearinsav-észtcrek, kaolin, bentonit, talkuni, kalcium-sztcarál, magnézium-sztearát, polietilén-glikolok, víz, ctanol, izopropil-alkohol, polipropilén-glikolok stb. Az (I) általános képletfí vegyületcket orális beadás eseten napi 0,05-20 mg/tcstsúly/kg dózisban alkalmazzuk. A dózis a beleg állapotától, a kezelni kívánt betegségtől függően változhat. A vegyilletek napi egyszeri adagban, vagy több részadagban alkalmazhatók. A találmányt közelebbről a következő példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk. 1. példa I-(6-Mctil-crgolin-8j3-il-metiI)-imidaz.ol 2,0 g imidazol és 20 ml dimetil-fonnamid elegyéhez kis részletekben l g 50%-os olajos nátrium-hidrid-diszperziót adunk és a reakcióelegyct 30 percen át keverjük. Ezután 3,0 g (6-metil-crgolin-8j3-il-mctil)-tozilátot adunk az elegyhez, amelyet ezt követően 3 órán át vízfürdőn melegítünk. A reakcióelegyct lehűlni hagyjuk, jeges-vizet adunk hozzá, a kivált krsitályos anyagot szűrjük, vízzel mossuk, A kristályos anyagot etanolban oldjuk, az oldatot térfogatának 1/3-ára bepároljuk és a maradékot lehűtve kristályosítjuk. Kitermelés: 1,3 g színtelen kristályos anyag, amely 260 °C fölött bomlás közben olvad. ‘H-NMR (CD,OD),ő; 1,1 2 (1H,q, J=i 1,6 Hz); l,S0-3,05 (711, ni); 2,40 (311, s); 3,96 (2H,d, J=6,3 Hz); 6,63-7,20 (6H, m); 7,64 (1H, sz s). 1H-NMR (DMSO-d6), 6: 1,01 (111, q, J=U,9 Hz); 1,68- -2,94 (711, m); 3,26 (111, dd, J=14,2, 5,4 Hz); 3,91 (211, d, J=6,6 Hz); 6,57-7,23 (6H, m); 7,60 (lH.s); 10,73 (IH.sz s). Elemanalízis a C! 9H22N4 összegképlet alapján: számított: C 74,48%, H 7,24%, N 18,297/-; talált: C 74,58%, 11 7.47%, X 18,02%. A kapott vegyülett fumarát sója metanol-etanolelegyből átkristályosítva 205-212 °C-on olvad bomlás közben. 2. példa 3-(6-Metil-ergolin-8lß-il-metil)-oxazolidin-2-on 2 g oxazolidin-2-on és 15 ml dimctil-fonnamid-elegyéhez 0,5 g 50%-os olajos nátrium-hidrid diszperziót adunk, és a keveréket 30 percig keverjük. Ezután 2 g (6- -metil-ergolin-8(3-il-mctil)-to/.ilátot adunk a reakcióelcgyhez, amelyet ezt követően 1 órán át vízfürdőn melegítünk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot dikiór-metánban oldjuk, az oldatot oszlopkromatográfiás módszerrel (adszorbens: szilikagél; eluens: etil-acetát és izopropil-aíkoliol 1: 1 térfogatarányú elegye) tisztítjuk. Végül a termeket izopropanolbó! átkristályosítjuk. Kitermelés: 1,3 g színtelen, krsitályos, cím szerinti ve gyület, amely 240 °C fölött olvad bomlás közben. ‘H-NMR (CDCI3), 6: 1,15(111, q, J=ll,8Hz); 1,82-3,83 (12 II, m,), 2,47 (3H, s); 4,204,47 (211, m): 6,75-7,23 (411, ni); 7,98 (1H, sz). IR (KBr): 1764 cm“1 (CO) Elemanalízis a C, i)H23N30 összegképlet alapján: számított: C 70,13%, H 7,12%, N 12,91%; talált: C 70,01%, H 7,34%, N 12,88%. 3. példa l-Metil-3-(6-mctil-crgolin-8|ß-i!-nictil)- imidazolidin-2,4-dion 0,5 g (6-mctil-ergonil-8/3-il-metil)-tozilát, 1,0 g 1-mctil-jmidazolidin-2,4-dion, 1 g kálium-karbonát, 10 ml metil-etil-kcton és 10 ml dimctil-forniamid keverékét 4 órán át keverés közben, visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz vizet adunk, majd diklór-mctánnal cxtruháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal víz,mentesítjük, majd az oldószert ledesztílláljuk. A maradékot dikiór-metánban oldjuk és oszlopkromatogrűfiás módszerrel tisztítjuk (adszorbens: szilikagél; elucns: etil-acetát és izopropanol 1:1 térfögatarányú elegye). A termeket diklór-metán cs hexán clegyébol átkristályosítjuk. Kitermelés: 0,3 g színtelen, kristályos,cím szerinti vegyüld, amely 210 °C fölött olvad bomlás közben. ‘H-NMR (CDCI3) 5: 1,18 (111, q, J=ll,8Hz); 1,86-3,10 (711, m); 2,45 (3H, s); 3,01 (3H, s);3,38(lH, dd, J=14,4, 4,2 Hz); 3.49 (2H, d, J=6,2 Hz); 3,87 (211, s); 6,77-7,26 (4H, m); 7,88 (1H, sz). IR(KBr) cm“1:3410(NH), 1768(CO), 1715(CO). Elemanalízis a C20H24N4O2H/I2 CH2CI2 összegképlet alapján: számított: C 67,10%, H 6,78%, N 15,58%; talált: C 67,21%, H 7,04%, N 15,38%. példa l-(6-Metil-ergolin-8/3-il-metiI)-pirazol 2,5 g pirazol és 20 ml dimetil-formamid elegyéhez kis részletekben 0,7 g 50%-os olajos nátrium-hidrid diszperziót adunk, cs a keveréket 30 percig keveijük. Ezután 2,5 g (6-meliI-crgolin-8/?-iJ-mctiI)-tozilálot adunk a reakcióclcgyhcz, melyet ezt követően 1 órán át vízfürdőn melegítünk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk,és a maradékhoz vizet adunk. A kivált kristályos anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és diklór-metán és izopropil-étcr clegyéből átkristályosítjuk. Kitermelés: 1,7 g színtelen, pelyhes, cím szerinti vegyület. Op.; 192-194 °C. 'H-NMR (CDCI3) Ő : 1,15 (III, q, J=12,5 Hz); 1,81-3,10 (711, m); 3,41 (311, s); 3,35 (1H, dd, J=14,7, 4,4 Hz); 3,854,27 (211, m);6,24 (1H, t, J=2,3 Hz); 6,69-7,17 (4H, in); 7,35 (1H, d, J=2,3 Hz); 7,48 (111, d, J=2,1 Hz); 8,13 (1H, sz). Elemanalízis a C, yH2 2N4 összegképlet alapján: számított: C 74,48%, H 7,24%, N 18,29%; talált: C 74,56% II 7,60%, N 18,08%. 5. példa 3,5-Dimetil-l -(6-metil-ergoIin-8ß-il-mctil)-pirazol l.9 g 2,5-dimetii-pirazol és 50 ml dimetil-formamid elegyéhez kis részletekben 0,7 g 50%-os olajos nátrium-hidrid diszperziót adunk és a kapott terméket 30 percig keverjük. A reakcióelegyhez 2,0 g (6-mctil-ergolin-8/3-il-mctil)-tozilátot adunk, majd vízfürdőn 3 órán át melegítjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledcsztilláljuk és a inaiadékot oszlopkromatográfiás módszerrel (adszorbens: szilikagél; cluens: etil-acetát és ctanol 10:1 térfogatarányú elegye) tisztítjuk. Végül a terméket izopropj 1-éterből átk ristályosítju k. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
