195655. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8béta-ergolin-il-metil származékok és azok savaddíciós sóinak előállítására
1 195 65S 2 Kitermelés: 0,8 g színtelen, kristályos anyag, cím szerinti vcgyiilct. Op.: 187-190 ÓC. 1H-NMR (CDC13) 6: U9 (1H, q, J=12,5 Hz); 1,83-3,11 (711, m); 2,21 (3H, s); 2,25 (3H, s); 2,43 (3H, s), 3,37 (1H, dd, M4,3,4,1 Hz); 3,92 (2H, d, hasonló); 5,76 (1H, s); 6,74-6,95 (2H, m); 7,84 (1H, sz). 6. példa l-(6-MetiI-ergolin-8jS-il-metil)-l,2,4-triazol 2.0 g 1,2,4-triazol és 20 ml dimetil-formamid elegyéhez kis részleteken 0,4 g 50%-os olajos nátrium-hidrid diszperziót adunk és a kapott keveréket 30 percig keverjük. A reakcióelegyhez 2,0 g (6-metil-ergolin-8j3-il-metil)-tozilátot adunk, majd vízfürdőn 1 órán út melegítjük. Ezután az elegyet hűlni hagyjuk, vizet adunk hozzá és a kivált kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és alumínium-oxid adszorbensen történő oszlopkromatografálással (eluens: diklór-metán) tisztítjuk. A kapott tennéket metanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 0,8 g színtelen, kristályos, cím szerinti vegyület. Op.: 245-253 °C. 'H-NMR (CDCI3) 6: 1,19 (1H, q, J=12,9 Hz); 1,85-3,13 (7H, m ); 2,44 (3H, s); 3,37 (1H, dd, M4,3, 3.8 Hz); 4,14 (211, d hasonló); 6,71-6,94 (2H, m); 6,97-7,23 (2H, m); 7,90 (111, sz) 7,93 (III, s); 8,48 (1H, s). Elemanalízis a C, 8II21 Ns összegképlet alapján: számított: C 70,33%, ‘ H 6,89%, N 22,73%; talált: . C 70,42%, II 7,07%, N 22,73%. 7. példa 1 -(6-Metil -ergolin-8/3-il-mctil)-tet rázol 5.1 g tetrazol és 30 ml dimetil-formamid elegyéhez kis részletekben 1,7 g 50%-os olajos nátrium-hidrid diszperziót adunk és a keveréket 30 percig keverjük. A reakcióelegyhez 3,0 g (6-inetil-ergolin-8/3-il-metíl)-tozíiátoL adunk, majd vízfürdőn 11 órán át melegítjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláijuk, a maradékot alumínium-oxid adszorbensen történő oszlopkromatografálással (eluens: aceton) tisztítjuk és a kapott tennéket acetonból átkristályosítjuk. Kitermelés: 0,7 g színtelen, kristályos, cím szerinti vegyület. Op.: 206-209 °C. 'H-NMR (CDCI3) 6:1,26 (1H, q, M2,5 Hz); 1,82-3,13 (7H, m); 2,42 (3H, s); 3,37 (1H, dd, M4,3, 3.9 Hz); 4,60 (2H, d, J=6,3 Hz), 6,68-6,92 (211, m); 6,97-7,20 (2H, m); 7,89 (1H, sz); 8,46(111, s). Elemanalízis aC17H2üN6 összegképlet alapján: számított: C 66,21%, H 6,54%, N 27,25%; talált: C 66,46%, H 6,53%„ N 27,65%. 8. példa N-(6-MctiI-ergolin-8ß-il-metil)-szukcinimid 3,4 g szukcinimid és 50 ml dimetil-formamid elegyéhez, kis részletekben 0,8 g 50%-os olajos nátrium-hidrid diszperziót adunk és a keveréket 30 percig keverjük. A reakcióelegyhez 2,0 g (6-metil-ergolin-8j3-il-mctil)-tozilátot adunk, majd 30 percig vízfürdőn melegítjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékhoz vizet adunk. A kivált kristályokat ctanolból derítést (csontszén) követően átkristályosítjuk. Kitermelés: 0,9 g színtelen, kristályos, cím szerinti vegyidet. Op.: 233-238 °C (bomlik) 'H-NMR (CDCI3) 5 : 1,19 (1H, q, M-1,2 Hz); 1,82-3,10 (7H, m); 2,43 (3H, s); 2,72 (4H, s); 3,21-3,74 (3H, m); 6,70-7,20 (4H, m); 7,89 (1H, sz). Elemanalízis a C20H23N3O2 összegképlet alapján: számított: C 71,19%, H 6,87%, N 12,45%; talált: C 71,30%, H 6,95%,' N 12,49%. 9. példa 2-Metil-l-(6-metil-ergolin-8/3-il-metil)-imidazol 1,2 g 2-metil-imidazol és 16 ml dimetil-formamid elegyéhez kis részletekben 0,8 g 50%-os olajos nátriumhidrid diszperziót adunk és a keveréket 30 percig keverjük. A reakcióelegyhez 2,0 g (6-metil-crgolin-8j3-il-metilj-tozilátot adunk, maja 3 órán át vízfürdőn melegítjük, ezt követően lehűlni hagyjuk, és jeges vízzel a terméket kicsapjuk, szűrjük, vázéi mossuk, majd szilikagélcn oszlopkromatografálva (eluens: kloroform) tisztítjuk, végül etanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 1,1 g színtelen, kristályos, cím szerinti vegyülct, amely 300 °C fölött bomlás közben olvad. ‘H-NMR (CDCI3) 6: 1,18 (1H, q, J=12,0 Hz); 1,79-3,10 (7H, m); 2,41 (3H, s); 2,43 (3H, s); 3,37 (1H, dd, M4,2, 4,2 Hz); 3,77 (2H, d, J=6,9 Hz), 6,74-6,93 (411, m); 7,89 (1H, sz). Elemanalízis a C20H24N4 összegképlet alapján: számított: C 74,97%, H 7,55%, N 17,48%; talált: C 74,71%, H 7,85%, N 17,18%. 10. példa 2-Etil-l-(6-metil-ergolin-8j3-il-metil)-imidazol 3,0 g 2-etil-imidazol és 60 ml dimetil-formamid elegyéhez kis részletekben 0,9 g 50%-os olajos-nátrium-hidrid diszperziót adunk és a kapott keveréket 30 percig keverjük. A reakcióelegyhez 3,0 g (6-metil-ergolin-8j3-il-metil)-tozilátot adunk, majd másfél órán át vízfürdőn melegítjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot szilikagél adszorbensen oszlopkromatográfiás módszerrel (eluens: aceton) tisztítjuk, s végül metanol és izopropanol elegyéből átkristályosítjuk. Kitermelés: 1,5 g cím szerinti vegyület. Op.: 232-237 °C 'H-NMR (CDCI3) 6: 1,18 (1H, q, .1=12,0 Hz); 1,38(3H, t, J=7,4 Hz); 1,70-3,10 (7H, m); 2,43 (3H, s); 2,71 (2H, q, J=7,4 Hz); 3,37 (III, dd, M4,4, 3,9 Hz); 3,78 (2H, d, J=6,9 Hz); 6,70-7,23 (5H, m); 8,30 (1H, sz). Elcmar.Hízl: a C21H26N4 összegképlet alapján: számított: C 75,41%, H 7,84%, N 16,75%; talált: 0 75,01%, H 7,86%, N 16,84%. 11. példa 2-izopropil-l-(6-metil-ergoIin-8j3-il-metil)-imidazol 4 g 2-izopropil-imidazol és 40 ml dimetil-formamid elegyéhez 0,9 g olajos 50%-os nátrium-hidrid diszperziót adunk és a keveréket 30 percen át keverjük. A reakcióelegyhez 2,0 g (6-mctil-ergoiin-8/>il-metil )-tozilátot adunk és 2 órán át vízfürdőn melegítjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk, a kivált kristályokat szűrjük, vízzel mossuk 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
