195655. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8béta-ergolin-il-metil származékok és azok savaddíciós sóinak előállítására
A találmány új, gyógyászatiig hatásos crgolin-szárinazékok előállítására vonatkozik. Közelebbről megjelölve, a találmány szerinti új. (I) általános képle tű crgolin-szánnazékok értágító és vérnyomáscsökkentő hatással, fckélyellencs és a gyomorsav szekréciót gátló hatással rendelkeznek, javítják az agyi metabolizmust, depresszió-gátló és dopamin-szerű hatást .mutatnak, s ennél fogva különböző betegségek, így például a 'magas-vérnyomás, különböző vénás rendellenességek, gyomorfekély, normálistól eltérő agyműködés, depresszió, Parkinson-kór, magas prolaktin-szinttel járó betegségek kezelésére és megelőzésé re h asz na Ihatok. Az crgotalkaloidok közül az ergotamint és ergometrint használták elsőként gyógyászati célra, migrén kezelésére, illetve méhösszehúzó szerként. Ezenkívül az crgotalkaloidok számos félszintetikusan módosított származékát használják a klinikai gyakorlatban; így például a metilergometrint (méhösszehúzó szer), a dihidroergotainint (gravitációs hipotenzió okozta gyengeség cs migrén kezelésére), a dihidroergotoxint (agyi és végtagi keringési rendellenességek kezelésére, valamint vérnyomáscsökkentőként) és a bromokriptint (crythromcgalia, hypophysis eredetű óriásnövés és Parkinson kór kezelésére). Az crgotalkaloidok és rokonvegyületeik különböző hatásait, így vérnyomáscsökkentő, értágító, fckélycJK- nes, gyomorsav szekréciót gátló, az agy metabolizmusál javító, depresszió-gátló és dopaminszerü hatását például a következő cikkek ismertetik: The Alkaloids, 15., Academic Press, 1975., 1 -40 oldalai, valamint az ott megadott irodalom-jegyzék; Life Science, 27., 349. (J9SÖ.); Br. J. Pharmacol., 75., 143. (1982); Ar/neim.-Lorsch., 29., 1227. és 1213. oldalak (1979.); a 2,617,768 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat; J. Mcd. Chcm., 21., 754. (1978.); Life Science 29., 2227. (1981 ); J. Pharm. Pharmacol., 28., 563 (1976 ); J. Mcd. Chem., /7., 300. (1974.); ill. 20., 1473. (1977.); Hxpericntia., 35., 1677. (1979.); és Br. Mod. J., 4., 442.(1975.). Kite ijedt kutatások folytak továbbá kitűnő farmakológia hatással rendelkező gyógyszer-hatóanyagok kifejlesztése érdekében. Ezek eredményeit például a következő cikkek és szabadalmi leírások ismertetik; Collect Czech. Chem. Cominun., 39., 1768. (1974.) és 42., 1407. (1977.), valamint 47., 1757. (1982.); Hxpericntia 28., 819. (1972.); Yakuri to Chiryo (Pharmacology and Treatment), 12., 402. (1934.); Ar/.neim, - Forsch., 33., 1094. (1983.) és 33., 1098. (1983.) az 551,975 és 551,976 számú svájci szabadalmi leírások, (1976.); a 171,570 számú csehszlovák szabadalmi leírás (1978.); a 2.802,023, és 2,810,774 (1978.). 2,935,685 és 2,935,684 (1980.), 3,026,271 (1981), 3,240,727 számú (1983.) német szövetségi köztársaságbcli nyilvánosságrahozatali iratok; az 1,115 (1979.), 8,S02 (19S0.) éi 56,358 sz.-on nyilvánosságra került európai szabadalmi bejelentések; a 2,421,176 (1979.), 2,434,814 (1980.), 2,479,829 (1981.) számú francia szabadalmi leírások; a 4,199,579 (1980.) és 4,321,381 (1982.) sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások; a 870,414 (1979.) és 896,609 sz. belga, ill. az 508,102 sz. (1982). spanyol szabadalmi leírások; valamint az 53-84966, 54- -115400, 55-892282, 56-156279, 57-156485, 58- -194884, 58-85886 és 59-176285 számon érdemi vizsgálat nélkül nyilvánosságra jutott japán szabadalmi leírások. Olyan származékokat, amelyekben az crgolin-8-il-metil-csoport 5-tagú heterociklusos csoporthoz kapcsolódik, csak az 59-206382 és 60-84286 számon érdemi vizsgálat nélkül nyilvánosságra került japán szabadalmi leírások ismertetnek; s ezek közül csak az £9-206382 számú az, amely olyan származékokat ír le, amelyekben az ergolin-8-il-metil-csoport az 5-tagú heterogyűrű nitrogénatomjához kapcsolódik. Ezek a vegyületek állnak szerkezetileg legközelebb a jelen találmány tárgyát képező vegyületekhez. Ezek a közel álló ismert vegyületek azonban nem mutatnak elég erős hatást, a hatásuk nem elég szelektív és/vagy erősen toxikusak. További kitűnő hatást mutató ergotalkaloid- származékok előállítására irányuló kiterjedt kutatásaink során jutottunk cl a jelen találmány tárgyát képező (1) általános képlet» vegyületekhez. Az (1) áltaános képletben R legalább egy nitrogénatomot tartalmazó 5-tagú heterogyíírűt jelent, amely a nitrogénen át egyes kötéssel kapcsolódik, amely heterogyűrűs csoport imidazol-J -il-, 2-oxo-oxazolidin-3-il-, 1- -mctil-2,4-dioxo-imidazolidin-3-il-, pirazolil-, 3,5-dimetil-pirazolil-, 1,2,4-triazoIil-l-il-, tetrazolil-, szukcininiido-, 2- metil-imidazol-l-ü-, 2-ctil-imidaz.ol-l-il-, 2-izopropil-imidazol-1 -il-, 2-propil-imidazol-1 -il-, 2-feníf-ímidazoI-1 -il-, 2-etil4-metil-imidazol-l-il- vagy 5-ctoxikarbonil-4-metil-imidazol-l-il-csoport lehet. Az (1) általános képletéi vegyületek (II) képlctű ismert szül fonál ok hói [liclv. Cilim. Acta., 4L, 1984. (1958.), Collect. Czech. Chem. Common., 33., 577. (1968.), sib.I állíthatók elő, oly módon,hogy a (11) általános képlctű vegyülő teke! valamely bázis, így például nátrium-hidrid, kálium-karbonát, nátrium-karbonát stb. jelenlétében imida/óllul, oxaz.olidin-2-on-nal, 1-mctil-imidazolidin-2,4-dion-nal, pirazollal, 3,5-dimctil-pirazollal, 1,2,4-lria/ollal, 1-tetrazollal, szukcin-imiddcl, 2- mctil-imidazollal, 2-etil-imidazollal, 2-izopropil-imidazollal, 2-propiI-imidazu!Lil, 2-fenil-imidazoílal, 2-etil-4-metil-imjdn/olial vagy etíl-(4-nietil-imidazol- 5 -karboxiiát)-tal reagáltatjuk. Alternatív megoldás lehet, hogy reagensként az 5-tagú heterogyűrűs vegyidet valamely fémsóját, így például nátrium- vagy káliumsóját alkalmazzuk. A (II) általános képlctű kiindulási s/.ulfonátok bármelyikét, előnyösen a 6-metil-crgolin-S0-il-metiI-tozilátot a reakció szempontjából iners oldószerben, így például dimetil-formamidban, dímctil-szulfoxidban, liexametil-fos/.forlriamidban, acctonban, metil-etil-kctonban, 30 és 120 °C közötti hőmérsékleten, 0,5 és 15 óra közötti időtartamon át mólekvivalens, vagy ahhoz képest nagy feleslegben levő 5-tagú heterogyűrűs reagenssel, vagy annak fémsójával reagáltatjuk. Az (1) általános képlctű vegyületek jelentős vérnyomáscsökkentő és értágító Itatással, fekélycllenes és gyomorsav szekréciót gátló hatással rendelkeznek, javítják az agyKa:; lezajló meíabolitikus folyamatokat, depreszsziógátló és dopamin-szerű hatásúak, mint azt a 16 21. biológiai példák mutatják. A találmány szerinti (1) általános képlctű vegyületek adott esetben más anyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé, így például tabletta, pasztilla, pirula, granulátum, por, ampuliázott készítmény, illetve kúp, vagy hasonló gyógyszerformává alakíthatók. Az egyéb adalékanyagok például a gyógyszcrkészítésnél szokásosan használt hígító-, vivő- vagy kötőanyagok, illetve csúszást és szétesést elősegítő anyagok, így például keményítő, dextrin, szacharóz, laktóz, kovasav, karboxi-metil-cellulóz, zselatin, polivinil-pirroiidon, glicerin, agar, kalcium-kar5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
