195653. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidro-piridil-benzotiofén- és tienopiridinszármazékok előállítására
1 195 653 2 nek természetesen elegyednie kell a vizes oldattal. A reakciót általában 20 °C és a reakciókeverék refluxálódási hőmérséklete, például 80 °C között végezzük. Etanolos rcakciókeverék refluxálódó hőmérsékletén végezve előnyösen a reakciót, az 2-6 óra alatt lesz teljes. A (II) kép- Iclű vegyületet használhatjuk aldehidként vagy 3cetál-számiazék formájában is. Az előbbiektől eltérő módon, a b) eljárás szerint, a (II) képletű veg>ületet reagáltathatjuk egy egyenérték mennyiségű (111) képletű vegyülettel és egy egyenérték mennyiségű (IV) általános képletű vegyülettel is. Amennyiben ezt a reakciót részesítjük előnyben, a három reaktáns ckvinroldris mennyiségét az előzőekben ismertetett reakciókörülmények között reagáltatjuk egymással, és más amint nem alkalmazunk. Ettől eltérő módon, a c) eljárás szerint, a reakciót lejátszathatjuk úgy is, hogy két egyenértéksúlynyi (IV) képletű rektánst, vagy különböző (IV) képletű vegyületek egy-egy egyenértéksúlynyi mennyiségét használjuk, a (III) képletű vegyület elhagyásával. A (II), (III) és (IV) képletű vegyületek kereskedelmi forgalomból beszerezhetők, az irodalomból ismertek vagy az irodalomból ismert eljárásokkal előállíthatok, így például, a (II) általános képletű aldehidhez (Q = -CHO) különböző kémiai átalakítások révén hozzájuthatunk. Ha a formilcsoportot a kénatommal szomszédos szénatomhoz kívánjuk kapcsolni, azt közvetlenül elvégezhetjük, ha dimetil-formamiddal és egy erős bázissal, például lítium-diizopropil-amiddal, vágj' n-butil-1 hiúmmal reagáltatjuk az alapmulekulát. Ezt a reakciót rendszerint —40 ° és 0°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, nem-reaktív oldószerben, például die til-éterben vagy tetrahidrofuránban. Ha a formilcsoportot az öttagú gyűrű más szénatomjára akarjuk felvinni, az előnyös reakciófolyamatot az 1. ábrán mutatjuk be. A brómozott (VI) képletű vegyületet megkapjuk, ha az (V) képletű szubsztituálatlan vegyületet brommal reagáltatjuk 0—40 °€ közötti hőmérsékleten, nem-reaktív oldószerben, például szén-tetrakloridban. Ezt a brómozott köztiterméket azután továbbalakítjuk a (VII) képletű aldehiddé, oly módon, hogy dimetil-formiddal és egy erős bázissal, például u-butil-líiidmmal reagáltatjuk nem-reaktív oldószerben, mint amilyen a dietil-éter vagy a tetrahidrofurán, hasonlóan ahhoz a fenti eljáráshoz, ahol a formilcsoportot a kénatommal szomszédos helyzetbe visszük fel Abban az esetben, ha a (II) képletű vegyüietben a Q szubsztituens kívánatosán a hattagú gyűrű valamelyik szénatomjához kapcsolódik, elsősorban olyan (II) képletű vegyületet állítunk elő, ahol a Q jelentése dibróm-metilcsoport (CHBr2). Ezt a öibróm-metil vegyületet a megfelelő metil-származékból állíthatjuk elő, ha azt nem-reaktív oldószerben, például szén-tetrakloridban N- bróm-szukcinimid feleslegével reagáltatjuk. Hasonló módon előállíthatjuk a dildór-származékot is. A közti- és végtermékek más átalakításai a szakemberek előtt nyilvávatóak. így pl. a nitro-származékokat [az (I) képletben R4 = nitmesoport] általában a megfelelő (II) képletű vegyületből - ahol R4 jelentése hidrogénatom — állíthatjuk elő a gyűrű nitrálásával. A szokásos nitrálási eljárások rendszerint a különféle nitro-izomerek keverékét eredményezik, amit a szokásos eljárásokkal, például folyadékkromatográfiás módszerrel vagy kristályosítással választhatunk szét. Ezeket a nitró-származékokat azután átalakíthatjuk a megfelelő (I) általános képletű vegyületekké, ahol R4 jelentése nitrocsoport. Az (I) általános képletű ainino-szánnazékokat legelőnyösebben a megfelelő nitro-vegyületek szokásos módon végzett hidrogénezésével állíthatjuk elő, például Raney-nikkel katalizátor jelenlétében. Az Rs szubsztituensek felvitelét ugyancsak az is-, mert módszerek szerint végezhetjük cl. így például az (V) képletű vegyületet átalakíthatjuk a (VI) képlctűvé, áltól Rs jelentése brómatom, oly módon, hogy nem-reaktív oldószerben, például kloroformban két egyenértéksúljnyi brómmal reagáltatjuk azt. Ezután bevihetünk más R5 szubsztituenst Például a (VI) képletű vegyületet, ahol R5 jelentése brómatom, erős bázissal, például n-butil-lítiummal és egy 1-4 sze'natomszámú alkil-diszulfiidcal reagáltatva nem-reaktív oldószerben, mint amilyen a dietil-éter vagy a tetrahidrofurán, olyan (VI) képletíí vegyülethez jutunk, ahol Rs jelentése 1-4 szénatomszánui alkil-tio-csoport. Ezt a köztitemiéket az előzőekben leírt reakcióval továbbalakíthatjuk a (VII) képlete vegyületté. Hasonló módon, a (VI) képletű vegyületet, ahol R5 jelentése brómaton, először egy erős bázissal, például n-butil-lhiúmmal, majd dimctüszulfáttal reagáltathatjuk, olyan (VI) képletű vegyülethez jutva, ahol Rs jelentése metilcsoport. Ezt a köztiterméket ugyancsak továbbalakíthatjuk a (VII) képletű aldehiddé. Az (I) általános képletű vegyületek kalcium-antagonisták (gátolják a kalcium bejutását a sejtbe), és különösen alkalmasak magas vérnyomás elleni szernek. Ert.igító hatásuk is van, úgy a környéki, mint az agyi vérhálózatbar, azért alkalmasak hűdés, angina és migrén kezelésére, megakadályozva az érgörcsöt. Ezen túlmenően a vegyületek asztmaellenes szerként is alkalmzahatók. A találmány néhány vegyüietének farmakodinamikai hatásait például az alábbi vizsgálati .rendszer szerint tanulmányozhatjuk. Kutya koszorúartériás-vizsgálat: 15—30 kg súlyú, bármilyen nemű, korcs kutyákat 35 mg/kg pentobarbitállal elaltatunk, a szívüket jobboldali mellkasi metszésen keresztül gyorsan eltávolítva, a következő összetételű Krebs-féle hidrokarbonátos oldatba helyezzük: literenként 118,2 mM nátrium-klorid, 4,6 mM kálium-klorid, 1,6 mM kalcium-klorid-2-víz, 1,2 mM ka'lium-dihidrogén-sz alfát, 1,2 nrM magnézium-szulfát-7-víz, 24,8 mM nátrium-hidrogén-karbonát és 10,0 nrM dextróz. A szervfürdőt szobahőmérsékleten tartjuk, és 95% oxigén/5% széndioxid gázcleggycl telítjük. A baloldali leszálló artériái, és a szívkoszoniverőér hajlatát kipreparáljuk, és vágj' azonnal felhasználjuk, vagy 5 °C hőmérsékleten tartjuk egy éjszakán keresztül. Az artériákat 2-3 mm széles gyűrűkre szeleteljük, két L alakú horgot akasztunk beléjük és 10 ml szervfürdőbe tesszük úgy, hogy az egyik horgot egy mozdulatlan üvegnidhoz, a másikat egy erőári iteli készülékhez rögzítjük. A szervfürdő hőmérsékletét 37 °C-ra állítjuk be, és 95% oxigén/5% széndioxid gázeiegyet buborékoltatunk át rajta. 1-2 órán át hagyjuk, hogy az artériagyűrűk 3 g nyugalmi feszültség alatt ekvilibrálódjanak, majd a szövetfürdői olyan, egj'ébkéni az előbbivel azonos Krcbs-féle nátrium-hidrogén-karbonátos oldattal cseréljük ki, ami 30 mM kálium-kloridot és 72,8 mM nátrium-kloridot tartalmaz. Miután a szövetek egy állandósult, feszültsegi állapotba kerültek (12 óra), a vizsgálati anyagot hozzáadjuk az egyes szerv fürdőkhöz, és meghatározzuk a különböző koncentrációkra adott válaszok görbéjét. Az egj'cs koncentrációknál 20 perc alatt elérjük az állandósult relaxációs állapotot, 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 1
