195651. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenilecetsav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 195 651 2 A redukciót előnyösen hidrogénnel végezzük hidrogénező katalizátor, így palládium/szén vagy Raney-nikkel jelenlétében megfelelő oldószerben, így metanolban, etanolban, izopropanolban, etanol/víz elegy ben, jégecetben, etilacetátban, dioxánban, tetrahidrofuránban, dimetil-ftumamidban, benzolban vagy benzol/etanol elegében 0 ° C és 100 °C közötti, előnyösen azonban 20 C és 50 °C közötti hőmérsékleten, 1—5 bar hidrogénnyomáson. Megfelelő aszimmetriás szerkezetű hidrogénező katalizátor, így fémligand-komplex például p, p’-diklór-bisz-(l,5-ciklooktadién-ródium)-ból és (+) vagy (-) 0,0- izopropilidén- 2,3- dihidroxi-l,4-bisz(difenil-foszfino)-bután (=DIOP)- ból képzett komplex alkalmazása esetén a hidrogénfelvétel enantioszelektíven történik. Ezenkívül a katalitikus hidrogénezésnél más csoportok is redukálódhatnak például nitrocsoport aminocsoporttá, benzil-oxicsoport hidroxicsoporttá vagy fahéjsavcsoport fenil-propionsavcsoporttá vagy hidrogénatomokkal kicserélődhetnek például halogénatom hidrogénatommal. c) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R’3 jelentése azonos az R3 elő zőekben megadott jelentésével a cianocsoportot kivéve. (VI) általános képletű vegyületet — képletben Rí és R2 jelentése az előzőekben, R4 jelentése az előbb megadott - (VII) általános képletű vegyülettel reagál tatunk, a képletben W jelentése az előzőekben megadott. A reakciót valamely erős sav jelenlétében végezzük el, amelyik egyidejűleg oldószerként is szolgálhat, előnyösen koncentrált kénsavban 0°C és 150 °C, előnyösen az,ónban 20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten. d) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 amino-karbonilcsoportot jelent. (IX) álatalános képletű vegyületet — a képletben R( és R2 jelentése az előzőekben megadott és W” jelentése azonos a W előzőekben megadott jelentésével, a karboxicsoportot kivéve — (X) általános képletű aminnal reagáltatunk, a képletben R7 aminocsoportot jelent. Az amidálást célszerűen oldószerben így diklór-metánban, kloroformban, széntetrakloridban, éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, benzolban, toluolban, acetonitrilben vagy dimetil-formamidban hajtjuk végre, előnyösen valamely savat aktiváló- vagy vízelvonó szer például klór-hangyasav-etilészter, tionilklorid, foszfor-triklorid, foszfor-pentoxid, N,N’ - diciklohexil-karbodiimid, N,N’ -diciklohexil-karbodiimid/N-hidroxi-szukcinimid, N,N’-karbonil-diimidazol, N,N’ -tionil-diimidazol vagy trifenil-foszfin/széntetraklorid jelenlétében, vagy valamely, az aminocsoportot aktiváló szer például foszfor-triklorid jelenlétében és adott esetben szervetlen bázis, így nátrium-karbonát vagy tercier szerves bázis, így trietil-amin vagy piridin jelenlétében, melyek egyidejűleg oldószerként is szolgálhatnak, —25 °C és 250 °C közötti, előnyösen azonban —10 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. e) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében W karboxicsoportot jelent. (XI) általános képletű vegyületet oxidálunk, amely képletben Rj — R3 jelentése az előzőekben megadott és E oxidációval karboxicsoporttá átalakítható csoportot jelent. Ilyen oxidálható csoportként szerepelhet például a formilcsoport és acetáljai, a hidroxi-metilcsoport és éterei, szubsztituált vagy szubsztituálatlan acilcsoport, így acetil-, klór-acetil-, propionil-, malonsav-(l)-il- vagy malonészter-(l)-il csoport. Az oxidációs reakciót megfelelő oldószerben, így vízben, jégecetben, diklór-metánban, dioxánban vagy glikol-dimetil-éterben 0 °C és 100 °C közötti, előnyösen azonban 20 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakciót előnyösen azonban ezüst-oxid/nátriumhidroxidoldattal, mangán-dioxid/acetonnal vagy diklórmetánnal, hidrogén-peroxid/ nátrium-hidroxidoldattal, bróm vagy klór/nátrium- vagy kálium-hidroxidoldattal, króm-trioxid/piridinnel vagy piridinium-klór-kromáttal hajtjuk végre. f) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében W olyan összesen 2—6 szénatomos alkoxi-karbonilcsoportot jelent, amely csoportban az alkilrész a (3-helyzetű szénatomtól egy. vagy két hidroxicsoporttal vagy 1—3 szénatomos alkoxicsoporttal lehet szubsztituálva. (XII) általános képletű karbonsavat — a képletben Rí. R2 és A jelentése az előzőekben megadott — vagy ennek adott esetben a reakcióelegyben előállított reakcióképes származékait (XIII) általános képletű alkohollal észterezünk, amely képletben R9 1-5 szénatomos alkilcsoportot jelent, amely csoport a /3-helyzetű szénatomtól egy vagy két hidroxicsoporttal vagy 1—3 szénatomos alkoxicsoporttal lehet szubsztituálva. A (XII) általános képletű vegyület reakcióképes származékaként szerepelhetnek például halogenidjei, így a savklorid, az anhidridjei vagy imidazolidjai. A reakciót célszerűen a meg.felelő alkoholban, mint oldószerben hajtjuk végre, vagy valamely alkalmas oldószerben, így diklór-metánban, kloroformban, éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, benzolban vagy tolulban, adott esetben valamely a savat aktiváló- vagy vízelvonószer, például sósavgáz, kénsav, klór-hangyasav-etilészter, tionil-klorid, széntetraklorid/difenil-foszfin, karbonil-diimidazol vagy N,N’ -diciklohexil-karbodiimid, vagy ennek izokarbazidéterei jelenlétében, adott esetben valamely reakciógyorsító, így réz-klorid jelenlétében és adott esetben valamely szervetlen bázis, így nátrium-karbonát, vagy valamely tercier szerves bázis, így trietil-amin vagy piridin jelenlétében, vagy átészterezéssel hajtjuk végre, például a megfelelő szénsavdiészterrel —20 °C és 100 °C közötti, előnyösen azonban -10 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. Ha a találmány szerinti eljárással (i) olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében W karboxi- vagy alkoxi-karbonilcsoportot jelent, úgy ezt a vegyületet redukcióval a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk át, amelynek képletében W formil- vagy hidroxi-nretilcsoportot jelent és/vagy (ii) olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében W karboxicsoportot jelent, úgy ezt a vegyületet szulfonsav-hidraziddá való alakítással és az azt követő diszproporcióval a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk át, amelynek képletében W formilcsoportot jelent és/vagy (iii) olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, melynek képletében W formilcsoportot jelent, ' ezt a vegyületet kondenzációval és adott esetbei, az ezt követő hidrolízissel megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk át, amelynek képle5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
