195651. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenilecetsav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 195 651 2 tében W 2-'(alkoxi-karbonil)-etenil-vagy 2-karboxi-etenilcsoportot jelent és/vagy (iv) olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében W 2-karboxi-etenil- vagy 2-alkoxi-karbonil-etenilcsoportot jelent, úgy ezt a vegyületet katalitikus hidrogénezéssel a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk át, amelynek képletében W 2-karboxi-etil- vagy 2-alkoxi-karbonil-etücsoportot jelent és/vagy (v) olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében W olyan alkoxi-karbonilcsoportot jelent, amelyik a 0-helyzetű szénatomtól egy hidroxicsoporttal lehet szubsztituálva, úgy ezt a vegyületet valamely piridin-karbonsawal végzett acilezéssel a megfelelő (I) általános képletű fpiridin-karbonil-oxi-alkoxij-karbonilvegyületté alakíthatjuk át és/vagy (vi) olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében W alkoxi-karbonil-csoportot vagy alkoxi-karbonilcsoporttal szubsztituált metil-, etenil-, vagy etilcsoportot jelent, úgy ezt a vegyületet hidrolízissel a megfelelő olyan (1) általános képletű vegyületté alakíthatjuk át, amelynek képletében W karboxicsoportot, karboxicsoporttal szubsztituált me ti-, etenil- vagy etilcsoportot jelent és/vagy (vii) olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R2 nitrocsoportot jelent, úgy ezt a vegyületet redukcióval a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk át, amelynek képletében R2 aminocsoportot jelent és/vagy (viii) olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R2 aminocsoportot jelent, úgy ezt a vegyületet a megfelelő diazóniumsóvá való átalakításon keresztül a megfelelő olyan (1) általános képletű vegyületté alakíthatjuk át, amelynek képletében R2 halogénatomot jelent és/vagy (ix) olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R2 hidroxicsoportot jelent, úgy ezt a vegyületet alkilezéssel a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk át, amelynek képletében az R2 alkoxicsoportot jelent és/vagy (x) olyan (0 általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R3 benzil-oxicsoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent, úgy ezt a vegyületet debenzilezéssel a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk át, amelynek képletében R3 hidroxicsoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent és/vagy (xi) ha olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R4 amino-karbonilcsoportot jelent, úgy ezt a vegyületet dehidratálással a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk át, amelynek képletében R4 cianocsoportot jelent, és/vagy (xii) ha olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében A olyan (b) általános képletű csoport, amelyben R4 és Rs a köztük lévő szénatommal propilidéncsoportot, 4—7 szénatomos alkilidéncsoportot, vagy az alkilidénrészben 1-3 szénatomos fenil-alkilidéncsoportot jelent, olyan (I) általános képletű vegyületté redukálhatjuk, amelynek képletében A olyan (a) általános képletű csoport, amelyben R3 n- propilcsoport, 4—7 szénatomos alkilcsoport, vagy fenilcsoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkücsoport és/vagy (xiii) ha olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R2 halogénatom, kívánt esetben dchalogénezéssel olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, amelynek képletében R2 hidrogénatom és/vagy (xiv) ha olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében W cianocsoport és A (a) általános képletű csoport, amelyben R3 a cianocsoport kivételével a fenti, kívánt esetben megfelelő alkohollal sav jelenlétében olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, amelynek képletében W összesen 2-6 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, és R3 a cianocsoport kivételével a fenti. Az utólagos (i) redukciót előnyösen valamely fém-hidriddel, például valamely komplex fém-hidriddéi így lítium-alumínium-hidriddel hajtjuk végre, valamely megfelelő oldószerben, így dietiléterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, 0 °C és 100 °C közötti, előnyösen azonban 20 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten. A szulfonsav-hidrazid utólagos (ii) díszproporcióját - amely szulfonsav-hidrazidot a megfelelő hidrazinszármazéknak a megfelelő, reakcióképes karbonsavszármazékkal való reakciójával kapjuk — valamely bázis, így nátrium-karbonát jelenlétében hajtjuk végre, valamely oldószerben, így etilén-glikolban 100 ° és 200 °C közötti, előnyösen ^zonban 160 °C és 170 °C közötti hőmérsékleten. A formilvegyület utólagos (iii) kondenzációját célszerűen valamely oldószerben, így piridinben vagy tetrahidrofuránban malonsawal, malonsav-észterrel, dialkil-foszfono-ecetsav-észterrel, vagy alkoxi-karbonil-metilén-trifenil-foszforánnal hajtjuk végre, adott esetben valamely bázisnak, mint kondenzálószemek a jelenlétében, például piperidin, kálium-tere. butilát vagy nátrium-hidr d jelenlétében, 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten; az ezt követő megsavanyítással, például sósavval vagy kénsavval illetve az ezt követő alkalikus hidrolízissel a kívánt vegyületet kapjuk. Az utólagos (iv) katalitikus hidrogénezést célszerűen valamely oldószerben, így metanolban, etanolban, etilacetátban, jégecetben vagy dimetil-formamidban hidrogénnel hajtjuk végre, valamely hidrogénező katalizátor, így platina vagy palládium/szén jelenlétében 0 °C és 75 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban szobahőmérsékleten és 1-5 bar hidrogénnyomáson. Az ezt követő (v) O-acilezést célszerűen valamely oldószerben, így diklór-metánban, kloroformban, széntetrakloridban, éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, benzolban, toluolban, acetonitrilben vagy dimetil-formamidban, előnyösen a sav valamely reakcióképes származékával, például halogenidjével, így savkloriddal, anhidrídjével, vagy imidazolidjával hajtjuk végre, adott esetben valamely szervetlen bázis így nátrium-karbonát, vagy valamely tercier szerves bázis így trietil-amin vagy piridin jelenlétében, amelyek egyidejűleg oldószerként is szolgálhatnak, -25 °C és 250 °C közötti, előnyösen azonban -10 °C és alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. Az utólagos (vi) hidrolízist célszerűen valamely sav, így sósav, kénsav, foszforsav, polifoszforsav, vagy trifluor-ecetsav jelenlétében a megfelelő oldószerben hajtjuk végre, így vízben, etanolban, víz/etanol-, víz/izópropanol-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
