195651. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenilecetsav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 195 651 Hasonló módon állítjuk elő: a./ 4-f/l-/2- piperidino- fenil/-l-butil/-amino-karbonil-metilj-benzoesav l-/2-pipcridino-feníl/-l-butanolból é.s 4- ciano- metil-benzoesavból állítjuk elő. Extrakció pH = 5,5-ncl. Kitcnnclés: 29%, olvadáspontja: 215-217 °C. 35. példa 4-\Jl•/4-Amino-2-piperidino-fenil/-l-butil/- amino- karbonil-metil]-benzoesav x 0,5 H20 0,60 g /1,365 mmól/ 4-[/l-/4-nitro-2- piperidino- feniI/-l-butiI/-amino-karboniI-mctil]-benzoesavat 10 ml dimetil-formamidban 3 óra hosszat hidrálunk 25 °C-on 1 bar hidrogdnnyomáson és 0,1 g 1077-os Pd/C katalizátor jelenlétében. A reakcióelegyből a katalizátort Kieselguron kiszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot éterből kikristályosítjuk. 0,41 g cím szerinti vcgyületet kapunk /kitermelés: 73,2%/. Olvadáspontja: 118-120 °C. Hasonló módon állítjuk elő: a. / 4-[/l-/4- amino-2-piperidino-fenil/-l-buíil/-amino- kar-bonil-mc Ulf -benzoesav-e tilészter Kitermelés: 81,7%, olvadáspontja: 145 -146 °C /éter/petroléter/. b. / 4-[/]-/5~ amino-2- piperidino f .ni!/-l-butij-anuno-karbonil-meti! ]-benzoesav Kitermelés: 64%, olvadáspontja: 227—230 °C. c. / 4-[/l-/5- amino-2- piperidino-fenii/-l-butil/-amino-kar-bonil-me til ]-be nzoesav-e tilészter Kitermelés: 84,3%, olvadáspontja: 162 -165 °C. 36. példa 4-\/l-ß- Klór-2- piperidino-fenil/-l-butil/-amino-karboniI-metil]-benzoesav~etiIészter 4,8 ml 1:1 hígítdsú sósavban 2,0 g 14,57 mmól/ 4-{/l-/5-amino-2-piperidino-feni!/-l -hutil/-amino-karbonil- metill- benzocsav- etilészterből és 1,66 ml vízben 0,315 g /4,57 mmól/ nátrinm-nitrilbű] 0 °C-os diazóniumsót állítunk elő. Ezt az oldatot állandó keverés közben, 0°C és 5 °C közötti hőmérsékleten becsepegtetjük 0,59 g/5,94 mmól/ réz-/I/-klc'idnak és 2,4 ml koncentrált sósavnak az elegyébe és végül az elegyet 50 °C-os vízfüdőn melegítjük. A gázfejlődés befejeződése után /kb. 15 perc/ a reakcióelegyet lehűtjük és jég/koncentrált ammóniaoldat elegyébe öntjük, majd 4 x 100 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel kirázzuk, szárítjuk, szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A bcpárlási maradékot kovasavgél tölteten oszlopkromatográfiásan tisztítjuk /toluol/etilaeetát = 10:1/. 0,80 g cím szerinti vcgyületet kapunk /kitermelés:40%/. Olvadáspontja: 137 -140°C /éter/. Hasonló módon állítjuk elő: a./ 4-1/I-/4- klór-2- piperidino-fenil/-l-butil/-amino-karbonil-inctit]-bcnzoesav-e tilészter Kitermelés: 21,9%, olvadáspontja: 123-125 °C. b-/ 4-f/l-/5-bróm-2-piperidino-fenil/l-buíil/-aniinokarbonil-metilf-benzoesav-eíilésztcr Kitermelés: 53,877, olvadáspontja: 140 142 °C. c./ 4-[/l-/4- fluor-2-piperidino-fenil/-l-butil/-amino-karbon il-me til ]-benzoesav-e tilészter Kitermelés: 21,677, olvadáspontja: 110- 112 °C. Emellett még 407' 4-f'l-4-hidroxi-2-piperidino-fenU/- 1 -butil/-amino-karbonii-metil]-bcnzoesav-ctilésztcrt is kapunk /szilárd hab/, d•/ 4-[| 1 -/5-fluor-2-piperidino-femi/-l butil/-amino-karbon il -me 1 il ]-benzoesav-e t il ész tér Kitermelés : 2%, olvadáspontja: 127- 129°C. c./ 4-f/l -/4-f!uor-2-piperidino-feníl/-etiI/- amino- karbonil-metilj-benzoesav Kitermelés: 16,977, olvadáspontja: 172-175 °C 37. példa 4\/l-/2- Piperidino-fenil/1 butil/-arniw-karhonil- metil]-bcnzocsav 1.0 g /2,33 mmól/ 4-[l-/5-klór-2-piperídíno-fenil/-l-butil/-iimíno-karbonil-metil]-benzoesavat 40 ml vízmentes etanolban hklrálunk.0,5 g 1077-os Pd/C katalizátor jelenlétébe!), 50 °C-on és 5 bar hidrogénnyomáson. 2 óra múlva Kieselguron kiszűrjük a katalizátort és a szőrletet vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot pH = 6 értéknél etilacetát/víz kétfázisú elegyével kiráz/.uk. A szerves extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. 0,61 g cím szerinti vegyűletet kapunk /kitermelés: 6677/. Olvadáspontja: 213-215 °C. Ugyanezt a vegyűletet kapjuk a megfelelő 3-klór-,4- -klór vagy 6-klór-származékok hidrálásánál. >S. példa 4-1/1-/4- Metoxi-2-pipmdino-fenil/-l-buti}/-amino-karb(>nU-metiiybenzoesav-etilésztcr 0,548 g /11,4 mmól/ nátrium-hidridliez /5077-os, olajban/ 10 ml vízmentes dimctil-formamídban keverés közben, szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 5,0 g /1I,4 mmól/ 4-f/l-/4-hidroxi-2-pipcridino-fenil.'-l- butil/-amino-karbonil-metilf-ben/.oesav- etilészter 45 ml vízmentes dimetil-fonnamiddal készült oldatát. Negyedóra hosszat keverjük és az oldathoz lassan hozzácsepegtetjük 0,"il ml /11,4 mmól/ metil-jodidnak 8 ml vízmentes dimctil-formamiddal készült oldatát. Ezután még 2,5 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban be pároljuk és a bepárlási maradékot éter/víz kétfázisú elegyével kirázzuk. Az éteres fázist szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A bcpárlási maradékot, kovasavgél tölteten oszlopkromatográfiásan tisztítjuk/toluoi/acete n -20:1/. 1 8 g cím szerinti vegyűletet kapunk /kje termelés' 34,9%/. Olvadáspontja: 115 — 117 °C'. Hasonló módon állítjuk elő: a./ 4-f/l-/5-metoxi-2-piperidino-fcni!/-l-butit/-amirio-karbonil-metil ]-bcnzoesav-c tilészter Kitermelés: 68,47'., olvadáspontja: 142—145 °C. 37. példa 4-\ il -j 2-1 'iperidino-fcnil/-1 -butilf-aniino-karbonil-nietil jhe»zoe'tiiy-/2.3-dihidroxi-pr:/piI/-0sztcr 2.0 g ,'5,07 minői/ 4-|/f/2- piporidino-fenil'-i- butii/-amino-karbonü nieti! j benzoesav és Ö,85 g /5,27 mmól/ N,N’ -ka rbonil-diim idazol 20 ml vízmentes te t rabid re furánban készített oldatát visszafolyó hűtő alatt 1 óra. hosszat forraljuk, 3,7. ml /50,7 mmól/ glicerint adunk hozzá és visszafolyó hűtő alatt 15 óra hosszat tovább 2 • 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
