195651. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenilecetsav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
195 651* forraljuk. Vákuumban bepároljuk, ctilaeetát/víz kétfázisú elegy ével kirázzuk, a szerves fázist szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A bepáriási maradékot kovasavgél tölteten oszlopkromatográfiásan tisztítjuk /toluol/ /aceton - 1:1/. 1.1 g cím szerinti vegyületet kapunk /kitermelés:46,2%/. Olvadáspontja: 120-122 °C. Hasonló módon állítjuk elő: a. / 4-[1-/2- piperidino-fcnil/-l-butil/-amino-karbonil- me-til]-benzoesav-/2-lndroxi-ctil/-cs/ter Kitermelés: 80%, olvadáspontja: 1 25 127 C. b. / 4-[/l-/2-piperidino-fcnil/-l -butii/- amino- karbonil-metir]-benzocsav/2-mctoxi-etil/-észter Kitermelés: 55,9%, olvadáspontja: 120 123 °0. 40. példa 4-{/l-/2-Piperidino-fenil/-] -butil/'-amino- karbont/- mctil]-benzoesav-/2-nikoti)ioiloxi-etil/-észter 2,0 g /4,5ó nirnól/ 4-[I-/2-piperidino-fenil/-l- butil/-amino-karbonil-metil]-benzoesav-/2-hidroxi-etil/-észternek 40 ml diklór-metán és 0,7 ml /4,81 ni mól/ trietil-avnín clegyével készített oldatához állandó keverés közben gyorsan hozzácsepegtetjük 0,7 g /4,68 mmól/ nikotinsavkloridnak 20 ml diklór-metűnnal készüli oldatát. Ezután még 2,5 óra hosszat kcveijük 20 °C-on, vízzel kirázzuk, a szerves fázist szárítjuk, szűrjük cs vákuumban betároljuk. A bepáriási maradékot kovasavgél tölteten oszlopkromatográfiásan tisztítjuk /toluol/aceton = 5:1/. 1.1 g cím szerinti vegyületet kapunk /kitermelés: 44%/. Olvadáspontja: 132 -135 °0. 4L példa 4-[/l-/2-Piperidino-fenil/-1-butii/- amino- karbonil metil]-benzilalkohol 0,68 g /17,95 mmól/ lítium-alumínium-hidridnek 25 ml vízmentes tetrahidrofüránban készített szuszpenziójához állandó keverés közben 0 °C-os belső hőinérsék léten hozzácsepegtetjük 5,0 g /11,83 mmól/ 4-[/1 -/2-pipe ridino- feni!/-1 -butii/- amino- karbonil- metílj- benzocsav•etiJészternek 75 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. 20 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, azután lehűtjük 0 JC-ra és lassan addig csepegtetünk hozzá nátrium-hidroxid oldatot, amíg szűrhető csapadék keletkezik. A csapadékot kiszűrjük és éterrel többször kifőzzük. Az egyesített szerves oldatokat vákuumban bepároljuk. A bepáriási maradékot éter/víz kétfázisú elegyével kirázzuk. Az éteres fázist szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A bepáriási maradékot kovasavgél tölteten oszlopkromatográfiásan tisztítjuk /toluol/aceton = 5: 1/. 1,0 g cím szerinti vegyületet kapunk /kitermelés: 22%j. Olvadáspontja: 152 154 °C. 42. példa 4-\/l-/2- / 'iparit lit io -fend/- / -butil/-anúno-karbonü-metil\ -benzaldehid 6,6 g 162 mmól/ nátrium-karbonátot 62 ml etilcn-glikolla! 170 C-os fürdőben hevítünk és erős keverés közben egy percen belül hozzáadjuk 6,2 g /II mmól/ 195 C os bomláspontű N1 -/4-[/I -/2-píperidtno-fenil/-1 - -bulil/-amino-karboniI-mctil |-benzoil/-N2-(p-toluolszulfonii)-hidrazint, mire erős gázfejlődés figyelhető meg. Végül még 2,5 percig hevítjük 170 °C-on, majd azonnal jégre öntjük. Éterrel extraháljuk, az éteres fázist szárítjuk, szüljük és vákuumban bepároljuk. A bepáriási maradékot kovasavgél tölteten oszlopkromatográfiásan tisztítjuk /kloroform/accton = 20: 1/. 2,2 g cím szerinti vegyületet kapunk /kiterme!és;52,9%/. Olvadáspontja: 142..145 °C. 4L. példa 4-\/l-/l-Pipcridmo-fentV l-butil/amino- karbonil- metél]■Jiihéjtar-etilésztcr 15 ml vízmentes dimetil-fonnainidban 0,6 g /I 2,5 mmól/ nátrium-hidridhez /50%-os, olajban/ szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 2,80 g /I 2,5 mmól/ dietilfoszfono-cectsav-c tilos/, tér 10 ml vízmentes dimetii-formamiddal készlicit oldatát. Negyedóra hosszat keverjük /a gá/.fcjló'dés befejeződéséig/ és az oldathoz ezután hozzácsepegtetjük 2,4 g /6,34 mmól/4-[/l-/2-piperidino-fcnil/-1 -butiI/-amino-karbonil-rneti!]-benzaldehidnek 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát. 2 óra hosszat keverjük s/.obahőmcrsckleten, vákuumban bepároljuk és éter/víz kétfázisú clegyével kirázzuk. Az éteres fázist szárítjuk, szűrjük cs vákuumban bepároljuk. A bcpárlási maradékot kovasavgél tölteten oszlopkromatográfiásan tisztítjuk /toluol/aceton = 10:1/. 0,85 g cím szerinti vegyületet kapunk /kitermelés: 29,97ó/. Olvadáspontja: 135—137 °C /étcr/peirolétcr/. 44. példa 4-[>'l-/2-Piperidino-feiiil/-l-hutili-amino- karbonil- metil\-fultcjsav A 26. példához hasonlóan állítjuk elő 4-f/l-/2-piperi-dino-fenil/-1 -butii/-amino-karbonil-metilj-faliéjsav-etil észter alkalikus elszappanosításávai. Kitermelés: 64%, olvadáspontja: 180 183 cC. 45. példa 3-[4-\/l-/2-Piperidino-fenil/-l-butii/- amino- karbonil-meiil\-j'enil\-propiomav-etilésztcr 0,60 g/1,34 mmól/ 4-[/1-/2-piperidino-fcnil/-1 -butii/-amino-karbonil-mctíij-fahéjsav-ctiiésztert 10 ml etanolban hidrálunk 0,20 g 10%-os Pd/C katalizátor jelenlétében, szobahőmérsékleten és 5 bar lüdrogénnyoniáson. A reakcióelcgyct szűrjlik és a s/.űrietet vákuumban bepároljuk. 0,53 g cím szerinti vegyületet kapunk /kitermelés: 88%/. Olvadáspontja: 98 99 °C /petroléter/. Hasonló módon állítjuk elő: a./ 3-| 4-[-/l-/2- piperidino-fenil/ l-butil/anúno-karbonilmetil [-fenil |-propíonsav Kitermelés: 63%, olvadáspontja: Í31 133 C. 46. példa 3-\4-[/l-/2- Piperidino-fenil/-] -butii/-amino-karbonil/-metil]-fenil\-propionsav A 26. példához hasonlóan állítjuk elő 3-[4-[/l-/2-pipcridino-fenil/-l-butil/-amino-karbonil-mctil]-fenil]-propionsav-ctilés/.ter alkalikus elszappanosításával. Kitermelés: 50%, olvadáspontja: 131 133 °C. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 4 Fi 50 55 60 65 18
