195651. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenilecetsav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

195 ív!

ti./ 4-[/l-/6-mctil-2-pipcridino Joní!/-1 -buti!; -nmino-karhonii-metilj-benzocsav-ctilds/íer Kitermelés:47%, olvadáspontja: 92-93 ’’ C.

i./ 4-f/J-/2-pirroIidino-feniI/-1 -buti!/- amino- karlxmil-metilj-benzocsav-ctilés/tei

Kitermelés: 57,3'/-, olvadáspontja: 122 125 ’C. kJ 4-f/l-/2-pipcridmo-fcnil/-J -bntil/- amino-karbonil-metil ]-benzoesav-e tild sz te r

Kitermelés: 71,5%, olvadáspontja: 127 !28 °C.

!./ 4-|/l-/2-/4-metíl-piperidino/-fenií/-l-ini!íI/- amino- karbon il-me ti! j-benzoesa v-c t i! ész t e •

Kitermelés: 51,1%, olvadáspontja: 153 155 °C.

m. / 4-[/t-/2-hexahidro-azepino-fenil/-l butil/- amino-karbonil-metil ]-henz.oesav-e tiles/, tér

Kitermelés:42,7%, olvadáspontja: 145-14 7 °C.

n. ! 4-[/l-/5-fluor-2-piperidiivj-fcnÜH-buti!/«irim'»-k;!rbond-metilj-benzoesav-etilésztcr

Kitermelés: 55%-, olvadáspontja: ]28-130 °C.

o. j 4-f/l-/2-piperidino-fenil/-! -bntil/- amino-karbonil-metil j-benzoesav-metilészter

Ki tenne lés: 63,2%, olvadáspontja: 147 148 °C.

p. / 4-[/1-/2-piperidino-fenil/-l-bu til/- amino-karbonil-metil ]-bcnzoesav-n-bu tilész tér

Kitermelés: 50,991-, olvadáspontja: 117-119 °C /éter/, r./ 4-[/l-/2-piperidino-fenil/-4-pentén-l-il/ -amino - karboni!-me til ]-benzoesav-e tilész tér Kitermelés: 18,9%, olvadáspontja: 103 -105 JC.

19. példa

4-\fl-/5-Nitro-2-piperidino-fenil/-l-butHf- amino-karbonil-metil] benzocsdv-étilesz tér

15,1 g /54,4 mmől/ 1 -/5-nitro-2-piperíd:no-fcHtI/-1 - -butilarninnak és 8,46 ml /61,4 minői/ trictil-aminnak 55 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatába állandó keverés közben félórán belül úgy csepegtetjük be

14.6 g /64,6 mmól/ 4-ctoxi-karbonil-fcnil-cccfsä?k]oridnak 20 ml diklór-metánnal készült oldatát, hogy a hőmérséklet 30 °C fölé ne emelkedjen. Ezután még 2 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd 300 ml di klőr-metánt adunk hozzá és 2 x 50 ml vízzel kir.izzuk, Ä szerves fázist nátrium-szulfáttal megszárítjuk, szűrjük és a szűrletet vákuumban hepároljuk. A vörösesbarna, olajos bepáriási maradékot kovasavgél tölteten oszlopkromatográfiásan tisztítjuk /toluol/aceton = 10: 1/.

17.7 g cím szerinti vegyületcí kapunk /kitermelés: 69,7%/.

Olvadáspontja: 135- 137 °C /éter/.

Hasonló módon állítjuk elő:

a. / 4-[/l-/2-piperidino-fenil/-l-butil/- amino- knrbonil-me-til]-benzoesav-etilészter

Kitermelés: 80,2%, olvadáspontja: 127 129' C.

b. / 4-[ /l-/4-hidroxi-2-piperidíno-feniI/-l-buti.!/-amino-karboiiil-metil]-benzoesav-e tilész tér

Kitermelés: 13,5%, olvadáspontja: 178-180 °C.

c. / 4-[/l-/5-hidroxi-2-piperidim)-fenil;-l -buti!/-aniino- karbonü-me til ]-benzoesav-e tilész te r Kitermelés: 37,4%, olvadáspontja: 1 88-190 °C.

20. példa

4-f /l-/2-Piperidino-fenil/-l-butil/-amino-karbonil- metil j■fenil-ecetsa v

3,0 g /15,45 mmól/ p-fenilén-diccetsav és 10 ml tionil klorid elegyét másfél óra hosszai visszafolyó hűtő

alatt forraljuk, majd vákuumban hepároljuk. A nyers disavklorídot 100 ml diklór-nwtánban fel of. Íjuk. Ehhez az oldathoz keverés közben lassan hozzáadjuk 3,6 g /15,45 minői/1 -/ 2-piperidino-fcnil/- í -butilaniinoldatát 10 - 15°C os belső hőmérsékleten. 2 óra hosszal állni hagyjuk szobahőmérsékleten, majd vákuumban bepároljuk és a bepáriási maradékot 100 ml jéghideg 57ű-os vizes nátriumliidrox bioidat és ctilacctát elegy ével kirázzuk. Kieséig»ron ái szűrjük és a szerves fázist leválasztjuk. Az alkalikus, vizes fázis kémhatásai pl l - 5,5-re áliíljuk be Í:1 hígitású sósavval és clilacetátfal extraháljuk. Az etilacetátos fázist náírium-szulfátta! szárítjuk, szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A bepáriási maradékot kovasavgél [öltelen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk /kloroform/meíano! - 20: !/■

0,10 g cím szerinti ve.gyületct kapunk /kitermelés: 1,6%/. Olvadáspontja: 136 140 °C /acetonitril/éter/.

3 '. példa

4-\/2■ Metil- 1 -/2-piperidino ft ni!/-] -propén -J -il/- amino-karbonil-mctiiybenznemv-etilészter

6.17 g (26,8 mmól; frissen előállított izopropil-/2-pipcridi;io-feiiil/-ketimin f>2 ml acetonitrdlel készült oldatához a következőket adjuk egymásután: 5,58 g /26,8 mmól; 4-etoxi-karbonil-fenil-ecet.sav, 8,43 g /32,2 mmól/ trifenil-fos/.fin, 11,2 ml /80,4 mmól/ trietll-amin és 2,6 ml (26,8 mmól/ széntetraklorid és 20 óra hosszat keverjük -ejkőinérsáidefen. Végül vákuum:-':;? -á,

a i;ep;;i‘sty-; írntrauekoi eiiiaccuu/víz ké>űi/i:>i'. 4 ;

kirázz uk. A megszáritott és szűrt etilacetá tos extrák tumot vákuumban bepároijuk. A bepáriási maradékot kovasavgél lökéiért oszlopkromatográfiásan tisztítjuk /toluol/etilaceiáí - 5:1/.

3,0 g cím szerinti vegyilletet kapunk /kitermelés:26,6%/. Olvadáspontja: 82-84 °C /éter/.

Hasonló módon állítjuk elő:

a. / 4-j"/1 -/2-piperidino-fenil/-1 -pontén-í-ii / amino- karfconilme ti! j-bcnzoesav-ctilésztcr Kitermelés: 16%, olvadáspontja: 94 -97 ”C /etanol/.

b. / 4-j/l-/2-piperidino-fenil/-l-hc-:<én-i-il/-amino-karbonil-mctiíj-bcnzoosav-elilészier

Kitermelés: 27,4%, olvadáspontja: 83—85 °C /etanol/

c. / 4-f/t -/2-piperidino-fenil/-1 -butén-l-il/ amino-karbonil--metilj-benzocsav-ctilésztcr

Kitermelés /zsíroldékonyabb izomer, valószínűleg E- fomia/:4,l%, olvadáspontja: <20 °C.

Számított m/c =420 talált m/c = 420

Kitermelés /kevésbé zsíroldékony izomer, valószínűleg Z forma/. 51,9%. olvadáspontja: 115 ■ 117 °C.

d. / 4-f/2-tcniI-1-/2-piperidino-feni!/-etén-l-S/- amino- karbonií-metil J-benzoesav-etilészter

Ki-ermelés /zsíroldékonyabb izomer, valószínűleg E- fonna/:4%,

olvadáspontja: 75 -77 °C /éter/petroléter/.

Kitermelés /kevésbé zsíroldékony izomer, valószínűleg Z-forma/:42,7%,

olvadáspontja: 157-160 °C /etanol/.

c.j 4-[/ 3-fenii-1 -/2-pípcrIdini-fcnil/-1 - piopcn-1- il; amiro-knrbonil-rnetilj-benzoesav- ctilészter Kitermelés: 62,6%, olvadáspontja: < 20 °C.

Számítolt m/e = 482 talált m/c - 482

2 ■

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

13