195651. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenilecetsav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 195 651 2 f. / 4-[/l-/2-/3,3-dimetil-piperidino/- fcnil/- 1- butén- l-il/--amino-karbonil-metilj-bcnzoesav-etilészter Kilcnnclés: 33%, olvadáspontja: 113-116 °C /etanol/. g. / 4-[/l-/6-metil-2-piperidino-fenil/-l-butén-l-il/-amino-karbonil-metil j-bcnzoesav-e tilész tér Kitermelés. 60,4% /valószínűleg Z-forma/, olvadáspontja: 95-96 °C. 22. pe/í/a 4-\/I-/2-Piperidino-fenil/'l-butcn-l-il/-amino-karbotiil-me til]-benzoesav-etilészter 19,0 g /82,46 mmól/ frissen elkészített /2-piperidino-fenil/-propil-ketiminnek és 11,5 ml /82,46 mmól/ trietil-aminnak 190 ml vízmentes toluollal készített oldatát állandó keverés közben 85 °C-os belső hőmérsékletre melegítjük, majd 10 perc alatt hozzácsepegtetjük 18,7 g /82,46 mmól/ 4-etoxi-karbonil-fenil-ecetsavkloridnak 95 m! vízmentes toluollal készült oldatát és még további fél óra hosszat keverjük 95 °C-os belső hőmérsékleten. Lehűtjük 20 °C-ra és vízzel kétszer kirázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, szüljük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot ismételt oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk /toluol/aceton = = 20:1 és 50:1/. Kitermelés /zsíroldékonyabb izomer, valószínűleg E-forma/:ll,2|/23,6%/, olvadáspontja: <20 C /mézsárga, viszkózus olaj/, ii'.ii iiií összetétele /%/: számított: C 74,26 H 7,67 N 6,66 talált: 73,90 7,92 6,91 Kitermelés /kevésbé zsíroldékony izomer, valószínűleg Z- forma/: 15,9 g /33,5%/, olvadáspontja: 114—116 °C. Elemi összetétele /%/: talált: C 74,02 H 7,69 N6,85 23. példa /E/- és /Z/-4-\jl-/2-Piperidino-fenil/-l-butén-l-il / -amino-, -karbonil-metiiybenzoesav-etilészter 1 g Z-észtert /lásd 22c példát/előmelegített 230 °C- os olajfürdőben félóra hosszat melegítünk. Lehűlés után a kapott terméket kovasavgél tölteten (szemcseméret: 0,63 -0,2 mm, Machery and Nagel, Dűren) oszlopkromatográfiásan tisztítjuk /toluol/aceton = 20:1/. 0365 g E-észtert /kitermelés: 36,5%/, olvadáspontja < 20 °C és 0,380 g Z-észtert kapunk /kitennelés:38,0%/, olvadáspontja: 115 -117 °C. Az E-észtert benzolban, katalitikus mennyiségű jód jelenlétében, 3 és fél óra hosszat melegítve a vékonyrétegkromatogram szerint az E- és a Z- észter 1 :1 arányú elegyét kapjuk /toluol/aceton = 10:1/. Hasonló módon állítjuk elő: a./ /E/- és /Z/4-|71-/6-metil-2-piperidino-fenil/-l-butén-l-il/-amino-karbonil-metil]-benzoesav-etUészter Z-észterbőI /lásd 22g példát/ a vékonyrétegkromatogram szerint az E- és a Z-észter 1:1 arányú elegyét kapjuk. Felső folt /E/: számított m/e = 434 talált m/e = 434 alsó folt : talált m/e = 434 24. példa 4-\/l-/2-Piperidino-fenil/-l-butil/-amino- karbonil- mctil]-benzoesav-eti/észter 2,9 g /6,90 minői/ 4-[/l-/2-piperidino-fenil/-l- butén-l-il/-amino-karbonil-metil]-benzoesav-etilésztert 100 ml etanolban 0,77 g 10%-os Pd/C katalizátor jelenlétében 50 °C-on és 1 bar hidrogénnyomáson hidrálunk. Két óra múlva a katalizátort Kieselguren kiszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot etanolból ki kristályosítjuk. 1,5 g cím szerinti vegyületet kapunk /kitermelés: 51,5%/. Olvadáspontja: 126—128 °C. Hasonló módon állítjuk elő: a. / 4-[/l-/2-piperidino-fenil/-l-pcntil/-amino-karbonil- me-til ]-benzoesav-e tilész tér Kitermelés: 45%, olvadáspontja: 117-120 °C /éter/. b. / 4-[/l-/2-piperidino-fenil/-l-hexil/- amino-karbonil- metil] -benzoesav-etilészter Kitennelés: 50%, olvadáspontja: 108—110 °C /éter/. c. / 4-[/2-fenil-l-/2-piperidino-fenil/-l-etil/-amino-karbonil--metilj-benzoesav-etilésztcr Kitennelés: 87,6%, olvadáspontja: 161 — 162 °C /etanol/. d. / 4-[/3-fenil-l-/2-piperidino-fenil/-l-propil/- amino- karbonil-metil]-benzoesav-e tilész tér Kitermelés: 57,6%, olvadáspontja: 118—119 °C /etanol/. e. / 4-f /l-/2-/3,3-ditnetil-piperidino/-fenil/-l- butil/-amíno--karbonil-metil ]-benzoesav-etilészter Kitermelés: 36,5%, olvadáspontja: 140 141 °C /etanol/. 25. példa 4\ /] -/2-Piperidino-fenil/-l-butil/-amino-karbonil-metil ]-benzoesav 1,2 g /2,84 mmól/ 4-f/l-/2-pipcridino-fcnil/-l-butil/-amino-karbonil-metil ]-benzoesav-ctilészter, 4,26 ml 1 N nátrium-hidroxidoldat és 12 ml etanol elegyét egy óra hosszat 60 °0-on keverjük, ezután 4,26 ml 1 N sósavval semlegesítjük és az etanolt vákuumban lehajtjuk. Etilacetát/víz eleggyel kirázzuk, a szerves extraktumot'szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot etanolból kikristályosítjuk. 0,50 gcím szerinti vegyületet kapunk /kitermelés 44,6%/. Olvadáspontja: 213— 215 °C. Hasonló módon állítjuk elő: a. / 4-[ /l-/2-piperidino-fcnil/-l-pentil/-amino-karbonil-metilj-benzoesav Kitennelés: 70,2%,olvadáspontja: 213—215 °C/acélon/. b. / 4-[ /1 -/2-piperidino-fenil/-1 -hexil/- amino-karbonil/metil]-benzocsav Kitermelés: 72,6%, olvadáspontja: 197-200 °C /aceton/. c. / 4-[/2-fenil- l-/2-pipcridino-fenil/-l-etil/-amino-karbortil-metilj-bcnzoesav Kitennelés: 68,7%, olvadáspontja: 214 -215 °C /etanol/. d. j 4-[ /3-feniI-1-/2- piperidino-fenil/-l-propil/-amino-karbonil-metil ]-benzoesav Kitermelés: 67,7%, olvadáspontja: 167— £70 °C /etilacetát/. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
