195650. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoxazepinek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
17 195 650 18 Elemzés: C2,H22N206.H20 Számított: C 60,57; H5,81; N 6,73 %. Talált: C 60,44; H 5,69; N 6,68 %. 21. példa 3(S)-[l(R)-(Etoxi-karbonil)-3-cikIohexil-propil-amino]-4-oxo-2,3,4,5-lctrahidro-1,5-bcnzoxnzcpin-5-ecetsav-benzil-észter és 3(S)-[I(S)-(etoxi-karbonil)-3-ciklohexil-propil-amino]-4-oxo-2,3,4,5- -tetrahidro-l,5-benzoxazepin-5-ecetsav-benzil-észter előállítása 1,5 g 3(S)-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin-5-ecetsav-benzil-észter-hidrokloridot 2,63 g 2-oxo-4-ciklohexil-vajsav-etil-észterrel a 16. példában leírt eljáráshoz hasonlóan reduktív alkilezésnek vetünk alá. A kapott terméket szilikagél-oszlopon kromatogra - fáivá tisztítjuk. Eluálószerként hexán és etil-acetát 5:1-4:1 arányú keverékét alkalmazzuk. Az első frakcióként 0,4 g hozammal színtelen olaj formájában kapjuk a 3(S)-1(R) diasztercomcrt. [a]p —110° (c = 1 metanolban). Elemzés: C30H38N2O8 Számított: C 68,94; H 7,33; N 5,36 %. Talált: C 69,03; H 7,27; N 5,57 %. A második frakcióban színtelen olaj alakjában 0,4 g 3(S)-1(S) diasztereomert kapunk. Elemzés: C3oH38N208 Számított: C 68,94; H7,33; N 5,36 %. Talált: C 69,08; H 7,34; N 5,60 %. 22. példa 3(S)-[ 1 (R)-(Etoxi-karbonil)-3-ciklohexil-propil-amino]-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-bcnzoxazepin-5-ecetsav-hidroklorid előállítása 0,35 g 21. példában első frakcióként kapott 3(S)-1(R) diasztereomer benzil-észtert katalizátorként 10 %-os csontsz.cncs palládiummal a 17. példában leírt eljáráshoz hasonlóan hidrogénezünk. Az olajszerű terméket éterben oldjuk, és 0,5 ml 5 n etil-acetátos hidrogén-klorid-oldatot csepegtetünk hozzá. így színtelen por alakjában 0,18 g hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet. [a]p5 —134° (c = 0,5 metanolban). Elemzés: Q.3H32N208.HC1 Számított: C 58,91; H 7,09; N 5,97 %. Talált: C 58,89; H 7,23; N 5,82 %. 23. példa 3(S)-[l(S)-(Etoxi-karbonil)-3-ciklohexil-propil-amino]-4-oxo-2,3,4,5-tctrahidro-l,5-benzoxazepin-5-ecetsav előállítása 0,35 g, a 21. példában második frakcióként kapott 3(S)-1(S) diasztereomer benzil-észtert katalizátorként 10 %-os csontsz.cncs palládiummal a 17, példában leírt eljáráshoz hasonlóan hidrogénezünk. Az olajszerű terméket éterben oldjuk, így 0,31 g cím szerinti termék válik ki színtelen prizmák formájában; op.: 135— j 39 °C. [a]^5 -128° (c = 0,5 metanolban). Elemzés: C23H32N208.1/2H20 Számított: C 62,57; H 7,53; N 6,34 %. Talált: €62,73; H 7,38; N 6,30 %. Ha ezt a terméket etil-acetát és petroléter elegyéből kétszer álkristnlyosítjuk, akkor a cím szerinti vcgyiilctcl színtelen prizmák alakjában nagyobb optikai tisztasággal kapjuk; op.: 146—148 °C. [a]p -166° (c = 0,6 metanolban). Elemzés: C23H32N208 Számított: C 63,87; H 7,46; N 6,48 %. Talált: C 64,07; H 7,64; N 6,45 %. 24. példa N-{3(S)-[l(S)-(Etoxi-karbonil)-3-fenil-propil-amino]-4-oxo-2,3,4,5-tctrahidro-1,5-bcnzoxazcpin-5-ilacetil}-L-fenil-alanin-(tercier-butil)-észter előállítása 0,3 g 18. példában előállított vegyület 10 ml dimetil-formamidda! készült oldatához 0,3 g fenil-alanin-(tercier-butil)-észtert adunk, és utána az oldathoz a jégfürdő hőmérsékletén 0,13 g dietil-foszforo-cianidát dimetil-formamidos oldatát csepegtetjük. Ezután az e legyet 10 percig keverjük, majd a jégfürdő hőmérsékletén dimetil-formamidban oldott 0,14 g trietil-amint csepegtetünk hozzá, és utána az elegyet 30 percig keverjük. Ekkor a reakcióelegyhez 200 ml etil-acetátot adunk, és az így kapott keveréket sorrendben 50 ml vízzel, utána két ízben, egyenként 50 ml 0,1 n sósavoldattal, majd 50 ml 0,1 n nátronlúggal és utána 50 rhl vízzel mossuk. Az etil-acetátos fázist vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban betöményítjük. így színtelen, olajszerű termék alakjában jutunk 0,4 g hozammal a cím szerinti vegyülethez. IRyfr''mv cm’1: 3350 (NH), 1730 (észter), 1680, 1690 (amid). 25. példa N-{3(S)-[l(S)-(Etoxi-karbonil)-3-feniI-propil-aminoJ-4-OXO-2, 3,4,5-tctrahidro-l,5-bcnzoxazcpin-5-il-acetil)-L-fenil-alanin-hidroklorid előállítása 0,4 g 24. példában készült terméket 100 ml 5 n etil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
