195650. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoxazepinek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
15 195 650 16 majd fölöslegben nátrium-hidrogén-karbonáttnl semlegesítjük. Ezután az etií-acetátos réteget vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az olajszerű maradékot sziiikagélből készült oszlopon kromatografálva tisztítjuk és elválasztjuk. Eluálószerként hexán és etil-acetát 5:1 aránytól 2:1 arányig terjedő keverékeit használva elsőként olajszerű formában 3(S) - [ 1 (R) -etoxi - karbonil) - 3 feni! - propil - - amino]-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro- 1,5-benzoxazepin - -5-ecetsav-benzil-észtert kapunk. E terméket 100 ml petroléter és 20 ml éter elegyében oldjuk, és ehhez az oldathoz 1 ml 5 n etil-acetátos hidrogén-klorid-oldatot adunk. így színtelen, porszerű formában kapjuk e termék hidrokloridját [a]p —86,9° (c = 0,5 metanolban). Elemzés: C30H32N2Oe.HCl Számított: C 65,15; H6,01; N 5,07 %. Talált: C 64,65; H6,17; N4,94%. A következő frakcióban színtelen olaj formájában 3(S) - [ 1 (S) - (etoxi - karbonil) - 3 - fenil - propil - amino] - -4 - oxo- 2,3,4,5 - tetrahidro -1,5 - benzoxazepin - 5 - ecet - sav-benzíl-észtert kapunk, amelyet a fentebb leírt módon alakítunk hidrokloriddá. A hidroklorid hozama 1,3 g, porszerű, színtelen anyag. [a]p —62,4° (c = 0,5 metanolban). Elemzés: C30H32N2O6.HCI Számított: C 65,15; H6,01; N 5,07 %. Talált: C 64,97; H6,18; N4,99%. 17. példa 3(S)-[l(R)-Etoxi-karboniI-3-feniI-propil-amino]-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-bcnz.oxazcpin-5-ccetsav-hidroklorid előállítása 0,7 g 16. példában készült 3(S)-[l(R)-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5 - benzoxazepin - 5 - ecetsav benzil - észter-hidroklo - rid 100 ml etanollal készült oldatát szobahőmérsékleten, atmoszféranyomáson 0,5 g 50 % nedvességet tartalmazó 10 %-os csontszenes palládium jelenlétében katalitikusán hidrogénezzük. A hidrogéngáz elnyelésének befejeződése után a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékhoz petrolétert adva színtelen por alakjában 0,53 g cím szerinti terméket kapunk. [ajp —98,6° (c = 0,6 metanolban). Elemzés: C23H26N206.HC1.I120 Számított: C 57,44; H 6,08; N 5,83 %. Talált: C 57,39; H 5,97; N 5,74 %. 18. példa 3(S)-[l(S)-(Etoxi-karbonil)-3-fenil-propil-amino]-4 -oxo-2,3,4,5 -tét rahidro-1,5-benzoxazepin-5-ecetsav-hidroklorid előállítása A 16. példában második frakcióként kapott benzil-észlcrt katalitikusán redukáljuk a 17. példában leírt módon. így 0,8 g színtelen, porszerű, cím szerinti terméket kapunk. [«]p4 -69,69° (c = 0,6 metanolban). Elemzés: C23H26N206.HCl. I /2H20 Számított: C 58,54; H 5,98; N 5,94 %. Talált: C 58,45; H 6,08; N 5,71 %. Az így kapott termékhez 10 ml vizet adunk, és az oldatot három ízben, egyenként 50 ml etil-acetátta! extraháljuk. A kivonatot vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bcpároljuk. Az olajszerű maradékhoz étert adunk, és állni hagyjuk. A kivált kristályokat leszűrjük, és a szűrletet etil-acetátos hidrogén-kiorid-oldattal kezeljük. így porszerű formában nagyobb optikai tisztaságú, cím szerinti termékhez jutunk. {«]0 -103° (c = 0,5 metanolban). 19. példa 3(S)-[l(R)-Karboxi-3-fenil-propil-amino]-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin-5-ecetsav előállítása 0,15 g 17. példában készült termék 1 ml etanollal és 4 tnl 1 n nátronlúggal készült keverékét 2 órán át állni hagyjuk, s utána 1 n sósavoldattal enyhén megsavanyítjuk. A porszerű csapadékot kiszűrjük, megszárítjuk és 10 ml ctanolban oldjuk. Az oldatlan részt kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban beszárítjuk. így színtelen por alakjában 0,03 g cím szerinti terméket kapunk. [a]p -112° (c = 0,3 metanolban). Elemzés: C21H22N206.3/2H20 Számított: C 59,29; 115,92; N 6,59 %. Talált: C 59,63; H 5,64; N 6,73 %. 20. példa 3(S)-[(S)-Karboxi-3-fenil-propil-amino]-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin-5-ecetsav előállítása A 18. példában készült termék 0,16 g súlyú menynyiségét a 19. példában leírt eljárással hidrolizáljuk. Az így kapott kristályos anyagot etanolból átkristályosítva színtelen prizmák alakjában 0,1 g cím szerinti terméket kapunk; op.: 127 — 130 °C. [a]p 86,5° (c = 0,4 metanolban). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
