195650. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoxazepinek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 195 650 14 1. táblázat A példa sorszáma Kiinduló anyag A kapott á-oxo-észter 7 3-(Cikloheptil)-propionsav-etil-észter 2-Oxo-4-cikloheptil-vajsav-etil-észter 8 3-(4-Metil-fenil)-propionsav-etil-észtcr 2-Oxo-4-(4-mctil-fenil)-vajsav-etil-észter 9 3-(4-Tetrahidropiranil)-propionsav-etil-észter 2-Oxo-4-(4-tetrahidropiranil)-vajsav-etil-észter 10 3-(4-Tetrahidrotiopiranil)-propíonsav-ctil-észter 2-Oxo-4-(4-tetrahidrotiopiranil)-vajsav-etil-észlcr* 11 3-[ 1 -(Benzil-oxi-karbonil)-4-piperidilJ-propionsav-etil-észter 2-Oxo-4-[ 1 -(benzil-oxi-karbonil)-4- -piperidil]-vajsav-etil-észter * 12 n-Nonánsav-etil-észter 2 -Oxo-n-dekánsav-etil-észter *Az etoxi-karbonil-csoportot lítium-klorid segítségével távolítjuk cl. 13. példa 15. példa 3(S)-Amino-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin- 25 -4-on-hidroklorid előállítása 5 g 3(S)-(tercier-butoxi-karbonil-amino)-2,3,4,5- -tetrahidro-l,5-benzoxazepin-4-on 30 ml 5 n etil-acetátos hidrogén-kloriddal készült oldatát szobahőmér- 30 sékleten 3 órán át állni hagyjuk. A kristályosán kivált anyagot szűréssel összegyűjtjük. így 3,8 g hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen, tűs kristályok formájában; op.: 230—240 °C (bomlás közben). [a]D —277° (c = 0,4 metanolban). Elemzés: C9H10N2O2.HCI Számított: C 50,36; H5,17; N 13,05 %. Talált: C 50,30; H5.18; N 13,02 %. 40 14. példa 3(S)-(Benzil-oxi-karbonil-amino)-2,3,4,5- 45-tetrahidro-l,5-benzoxazepin-4-on előállítás 100 ml etil-acetát, 50 ml víz és 1,5 g 3(S)-amino- 2,3,4,5 - tetrahidro - 1,5 - benzoxazepin - 4 - on - hidro - klorid keverékéhez keverés közben, jégfürdőben 1,5 ml 50 benzil-oxi-karbonil-kloridot csepegtetünk. A keveréket 1 órán át keverésben tartjuk, az etil-acetátos réteget elkülönítjük, átmossuk vízzel, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékhoz étert adunk, és az így kivált kristályokat 55 kiszűrjük. így 2 g hozammal kapjuk a cím szerinti terméket, amely etil-acetát és éter keverékéből való átkristályosítás után színtelen, tűszerű kristályokat alkot; op.: 157-159 °C. [a]D —175° (c = 0,7 metanolban). Elemzés: C17H16N204 Számított: C 65,38; H 5,16; N 8,97 %. Talált: C 65,54; H5,19; N 8,95 %. 65 3(S)-(Benzil-oxi-karbonil-amino)-4-oxo-2,3,4,5--tetrahidro-1,5-bcnzoxazcpin-5-ecctsav-(tcrcicr-butil)-észter előállítása 1,9 g 14. példában készült terméket 1,1 g klór-ecetr.av-(tercier-butil)-észterrel ugyanúgy reagáltatunk, ahogyan ezt a 4. példában leírtuk. így 2,5 g cím szerinti terméket kapunk, halványsárga olajszerű formában. IR 7'ÍÍim cm’1; 3350 (>NH); 1730> 1680 (>c=°) Tömegspektrum (m/e): 426 (M + ). 16. példa 3(S)-[ 1 (R)-(Etoxi-kárbonil)-3-fcnil-propil-amino]-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin-5- -ecetsav-benzil-észter és 3(S)-[l(S)-(Etoxi-karbonil)-3-fenil-propiI-amino]-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5--benzoxazepin-5-ecetsav-benzil-észter előállítása 2 g 3(S)-aino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin-5-ecetsav-benzil-észter-hidroklorid (az 5. példában előállított termék) 30 ml etanollal készült oldatához 0,45 g nátrium-acetátot, 0,35 g ecetsavat, 0,45 g 2-oxo-4-feni!-vajsav-etil-észtert és 10 g 4A típusú molekulaszitát teszünk, utána az oldatot szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 3 óra alatt 30 ml elanolban oldott 0,34 g nálrium-(ciano-trihidro-borát)-ot csepegtetünk hozzá. Ezután további egy óra alatt 1 g nátrium-(ciano-trihidrido-borát) 30 ml etanollal készült oldatát csepegtetjük hozzá, majd a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 100 ml vizet és 200 ml etil-acetátot adunk, és alaposan összekeverjük. Az oldatlan anyagot kiszűrjük, az eíii-acctátos réteget vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A lepárlási maradékhoz 50 ml étert és 1 g oxálsavat adunk, a keveréket összerázzuk és 300 ml petroléterrel hígítjuk, s utána éjszakán át állni hagyjuk. A felül úszó réteget dekantáljuk, a csapadékhoz 50 ml vizet és 300 ml etil-acetátot adunk. 8
