195650. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoxazepinek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 195 650 12 2. példa 0-(2-Amino-feniI-N-(tercier-butoxi-karbonil)-L-szcrin előállítása 30 g 1. példában előállított nitrovegyülct 500 ml metanollal készült oldatát katalitikusán redukáljuk I g 10 %-os csontszenes palládium-katalizátor jelenlétében, hidrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten, atmoszféranyomáson. Ezután a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetátból átkristályosítva 23 g hozammal jutunk a cím szerinti termékhez, amely színtelen kristályokat alkot ; op.: 90—91 °C. Elemzés: C14H20N2O5 Számított: C 56,75; H 6,80; N 9,45 %. Talált: C 56,48; H 6,82; N 9,43 %. 3. példa 3(S)-(tercier-Butoxi-karbonil-amino)-2,3,4,5- -tetrhidro-l,5-benzoxazepín-5-on előállítása 21,4 g 2. példa szerint előállított aminovegyületet 120 ml dimetil-formamidban oldunk, és jégfürdőben hűtve keverés közben 14 g dietil-foszforo-cianidátot csepegtetünk hozzá. Ezután az elegyet 10 percig keverjük, s utána 7 g trietil-amint csepegtetünk hozzá. Ezután 1 órán át keverjük, majd jéggel hűtött vízbe öntjük. A kicsapódott terméket kiszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, és etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. így 12,3 g hozammal, színtelen lemezkék formájában kaptuk a cím szerinti terméket; op.: 202- 203 °C. [a] 24,5 — 195° (c = 0,9 metanolban). Elemzés: Ci4H18N204 Számított: C 60,42; H 6,52; N 10,07 %. Talált: C 60,69; H6,71; N 9,99%. 4. példa 3(S)-(tercier-Butoxi-karbonil-amino)-4-oxo-2,3,4,5--tetrhidro-l,5-benzoxazepin-5-ecetsav-benzil-észter előállítása 12,3 g 3. példa szerint készített termék 150 ml dimetil-formámiddal készült oldatához 8,7 g klór-ecetsav-benzil-ásztert, 8,7 g vízmentes kálium-karbonátot és 1 g kálium-jodidot adunk. Ezután 15 órán át keverjük, s utána jéggel hűtött vízbe öntjük. A kicsapódott terméket kiszűrjük, vízzel mossuk, és etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. így 11,7 g hozammal, színtelen prizmák alakjában kapjuk a cím szerinti terméket; op.: 122-124 °C. [aj^4 —180° (c = 0,1 metanolban). Elemzés: C23H26N2Oe Számított: C 64,78; H 6,14; N 6,57 %. Talált: C 64,65; H6,21; N 6,69 %. 5. példa 3(S)-Amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5--benzoxazepin-5-ecctsav-benzíl-észter-hidroklorid előállítása 7,6 g 3(S)-(tercier-buloxi-karbonil-amino)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro- l,5-bcnzoxazcpin-5-ccctsav-benzil-észter 30 ml 5 n etil-acetátos hidrogén-klorid-oldattal készült elegyét szobahőmérsékleten 3 órán át állni hagyjuk, utána vákuumban betöményítjük, és a maradékot etil-acetát és éter keverékéből átkristályosítjuk, így 6,2 g hozammal, színtelen kristálypor alakjában kapjuk a cím szerinti terméket; op.: 169-172 °C. [of)4 —202° (c = 0,6 metanolban). Elemzés: C18H18N204.HC1 Számított: C 59,59; H 5,28; N 7,72 %. Talált: C59,09; H5,I2; N 7,55 %. 6. példa 2-Oxo-5-eti!-heptánsav-etii-észter előállítása 4,5 g nátriumból és 100 ml etanolból oldatot készítünk, és hozzáadunk 27,8 g 4-etil-hexánsav-etil-észtert és 29 g oxálsav-dietil-észtert. Az alacsony fonáspontú anyagokat vákuumban körülbelül 70 °C hőmérsékleten 40 perc alatt lepároljuk, utána az elegyet lehűtjük, 500 ml vizet és 300 ml petrolétert adunk a barna, viszkózus maradékhoz, és a keveréket nagyon alaposan összerázzuk. A vizes fázist elkülönítjük, a petroléteres oldatot kétszer, egyenként 50 ml 1 n nátronlúggal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, tömény sósavval enyhén megsavanyítjuk, és két ízben, egyenként 200 ml ctil-acctáltal extraháljuk. A szerves kivonatot vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Az olajszerű maradékhoz 110 ml 10 %-os vizes dimetil-szulfoxid-oldatot és 10 g nátrium-kloridot adunk, és 160 °C hőmérsékleten tartva 2,5 órán át keverjük. Ekkor a reakcióclcgyet lehűtjük, 500 ml vizet adunk hozzá, és 300 ml etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az olajszerű, barna maradékot vákuumban desztillálva sárga, olajszerű formában 16,4 g cím szerinti terméket kapunk, forráspontja 83 — 88 °C/267 Pa. 7—12. példák Az 1. táblázatban felsorolt a-oxo-észter-származékokat kiinduló anyagként a megfelelő karbonsav-etilészter alkalmazásával a 6. példában leírt eljárással állítottuk elő. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 30 7
