195650. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoxazepinek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 195 650 6 3(S)-[l-Etoxi-karbonil-8-(4-pipcridil)-oktil-amino]--4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-I,5-benzoxazepin-5--ecetsav; 3(S)-[l-Karboxi-8-(4-pipcridil)-oktil-amino]-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin-5-ecetsav. Az (I) általános képletű vegyületek sói lehetnek például gyógyászati szempontból elfogadható sók. E sókra példaként megemlítjük a szervetlen savakkal képezett sókat — így a hidrokloridot, hidrobromidot, szulfátot, nitrátot és foszfátot; a szerves savakkal képezett sókra példaként említjük az acetátot, tartarátot, citrátot, fumarátot, maleátot, boluolszulfonátot és a metánszulfonátot. Fémekkel alkotott sók például a nátrium-, kálium-, kalcium- és alumíniumsók; bázisokkal alkotott sók például a trietil-amin-, guanidin-, ammonium-, hidrazin-, kinin- és cinkoninsók. Az (1) általános képletű vegyületeket a találmány szerint például úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - ahol a (II) képletben Y jelentése a fentiekben meghatározott - egy (III) általános képletű vegyülettel - ahol a (II!) képletben R3 és R4 jelentése a fentiekben meghatározott - reduktív körül mények között kondenzálunk. A reduktív körülményeket a kondenzációs reakció során létrehozhatjuk például katalitikus redukció útján, így fémek alkalmazásával. Alkalmas fémek például a platina, palládium, Rancy-nikkcl és a ródium vagy ezek keverékei, adott esetben megfelelő hordozóanyaggal együttesen. A reduktív körülmények megteremthetők továbbá fém-hidridek — így lítium-(tetrahidrodo-aluminát), lítium-(tetrahidrido-borát), lítium-(ciano-trihidrido-borát), nátrium-(tetrahidrido-borát) vagy nátrium-(ciano-trihidrido-borát) - felhasználásával is. A kondenzáció során a redukció végezhető még fémnátriummal, fémmagnéziummal alkoholok jelenlétében; olyan fémekkel, mint például a vas vagy cink, savak - így sósav vagy ecetsav - jelenlétében; számításba vehető az elektrolitikus redukció, valamint az enzimes úton végzett redukció is. A fenti reakciót általában víz vagy valamilyen szerves oldószer (például metanol, etanol, éter, dioxán, diklór-metán, kloroform, benzol, toluol, ecetsav, dimetil-formamid vagy dimetil-acetamid) jelenlétében játszatjuk le; a reakció hőmérséklete az alkalmazott redukciós módszertől függően változik, általában előnyösen dolgozhatunk -20 és +100 °C közötti hőmérséklet-tartományban. A reakció végrehajtható kielégítő hozammal atmoszféranyomáson, azonban — ha a körülmények igénylik — az atmoszferikusnál alacsonyabb vagy magasabb nyomáson is dolgozhatunk. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány b) eljárása szerint úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - ahol a (II) képletben Y jelentése a fentiekben meghatározott - valamilyen (VII) általános képletű vegyülettel - ahol a (VII) képletben R3 és R4 jelentése a fentiekben meghatározott és Wa jelentése halogénatom vagy RaS02—O— általános összetételű csoport, amelyben Ra jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metil-, fenil- vagy 4-metil-fenil-csoport - rcagáltatunk, E reakciót úgy hajijuk végre, hogy a két reakciópartnert alkalmas oldószerben —20 és +150 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. A reakció meggyorsítása céljából a reakcióelegyhez valamilyen bázist (például kálium-karbonátot, nálrium-hidroxidot, nátrium-hidrogén-karbonátot, piridint vagy trietil-amint) adhatunk. Az olyan (1) képletű vegyületeket, amelyekben R3 jelentése hidrogénatom és/vagy Y jelentése karboxilcsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (I) képletű észterszármazékot — ahol R3 jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport - hidrolizálunk, vagy egy benalkilcsoport és/vagy Y jelentése 1-4 szénatomos zil-észter-származékot - ahol R3 jelentése bcnzilcsoport és/vagy Y jelentése benzil-oxi-karbonil-csoport — katalitikusán redukálunk. Egy olyan (I) képletű vegyületet, ahol R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy/és Y jelentése (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, úgy is előállíthatunk, hogy egy olyan vegyületet, ahol R3 jelentése hidrogénatom vagy/és Y jelentése karboxilcsoport, észterező reakcióba viszünk. Olyan (I) képletű vegyületeket, ahol Y savamiddá alakított karboxilcsoportot jelent, előállíthatunk úgy, hogy egy (X) általános képletű vegyületet - ahol a (X) képletben R3 cs R4 jelentése a fentiekben meghatározott - 1-4 szénalomos fcnilnlaniunnl, amelynek karboxilcsoportja adott esetben 1-4 szénatomos nlkilcsoportta! védve lehet, reagáltatunk. Olyan (I”) általános képletű vegyületeket, ahol R3 és R4 jelentése a fentiekben meghatározott, és R5 jelentése a fenil-alanin maradéka, úgy is előállíthatunk, hogy egy fentebb említett kondenzációs reakcióban kapott (!') általános képletű vegyületet - ahol az (F) képletben —CO R5 jelentése karboxilcsoportján 1-4 szénatomos alkilcsoporttal védett fenil-alaninnal amidált karboxilcsoport és R3 és R4 jelentése a fentiekben meghatározott — hidrolizálunk. Olyan esetekben, amikor egy adott reakcióban [például egy (II) képletű vegyületnek (III) kcpletű vegyiilettel való reakciója során] egy szubsztituens a reakcióval szemben érzékeny, az érzékeny csoportot ismert védőcsoporttal (például benzil-oxi-karbonií-, tercier-butoxi-karbonil- vagy ftálimido-csoporttal) védjük, és a reakció lejátszatása után a védőcsoporl ismert módon való eltávolításával jutunk a kívánt vegyülethez. Azokat az (I) képletű vegyületeket, ahol R3 és Y jelentése a fentiekben meghatározott, és R4 jelentése amino- vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonit-aminocsoporttal helyettesített alkilcsoport, az (la) általános képlettel jelöljük — ahol A jelentése 1-10 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkiléncsoport, Rc és jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy egyikük (1-4 szénalomos alkoxi)-karbonil-aminóesoport, R3 és Y jelentése pedig a fentiekben meghatározott - és például úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) képletű vegyületet - ahol Y jelentése a fentiekben meghatározott — valamilyen (VII) képletű vegyülettel — ahol Wc jelentése halogénatom vagy valamilyen RES02—O— csoport, amelyben RS jelentése 1—4 szénatomos alkil-,. trifluor-metil-, fenil- vagy 4-metil-fenilcsoport, Re és Rf közül az egyik hidrogénatomot, a másik valamilyen védőcsoportot jelent, vagy Re és R^ azzal a nitrogénatommal együttesen, amelyhez kapcsolódnak egy ftálimido-csoportot alkotnak, cs R3 és A jelentése a fentiekben meghatározott - reagáltatünk, és az így kapott (In') általános képletű vccyülctből - ahol az (la') képletben R3, Y, A, Re és R* jelentése a fentiekben meghatározott — a védőcsoportot (védőcsoportokat) lehasítva jutunk az (fb) képletű 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
