195650. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoxazepinek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 195 650 8 vegyüíethez, ahol R3, Y és A jelentése a fentiekben meghatározott. Azokat az (I) képletű vegyületeket, ahol R4 jelentése valamilyen fentiekben definiált hctero-alieiklusos csoporttal szubsztituált alkilcsoport, és a hctero-aliciklusos csoport egy nem szubsztituált iminocsoportot tarta! máz, azaz R4 jelentése piperidilalkil-csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (I) képletű vegyületet — ahol az (I) képletben R4 l-[fenil-(l-4 szénatomos alkoxi)-karbonilj-piperidil-csoporttal szubsztituált alkilcsoport, katalitikusán redukálunk, vagy szolvolízisnek vetünk alá. A katalitikus redukciót vízben vagy valamilyen szerves oldószerben (például metanolban, etil-acetátban, etanolban, dioxánban vagy tetrahidrofuránban) vagy ezeknek az oldószereknek valamilyen keverékében, alkalmas katalizátor — így csontszenes palládium - jelenlétében végezzük. A redukció végezhető atmoszféranyomáson vagy egészen körülbelül 150 kg/cm'-ig (15 millió Pa-ig) terjedő nyomáson, szobahőmérsékleten, vagy 150 °C-ig terjedő hőmérséklet-tartományban. Ha a fenti eljárás során szolvolízist alkalmazunk, akkor a reakciót víz vagy valamilyen szerves oldószer (például metanol, etanol, etil-acetát, kloroform, tetrahidrofurán, dioxán, piridin, ecetsav, aceton vagy diklór-metán), vagy ezeknek az oldószereknek valamilyen keveréke jelenlétében hajtjuk végre. A reakció meggyorsítása céljából a reakcióelegyhez valamilyen savat (például sósavat, brómhidrogénsavat, fluorhidrogénsavat, jódhidrogénsavat, kénsavat, mctánszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat vagy trifluor-ecetsavat) vagy valamilyen bázist (például nátrium-hidroxidot, káiium-hidroxidot, kálium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot, nátrium-karbonátot vagy nátrium-acetátot) adhatunk. E reakciót általában —20 és +150 °C közötti hőmérséklet-tartományban játszatjuk le. Az (I) általános képletű vegyületek sói megkaphatok annak a reakciónak a során, amelynek segítségéve! az adott (I) képletű vegyületet előállítjuk, vagy - adott esetben — megkaphatok úgy, hogy az (I) képletű vegyüiethez valamilyen savat, alkálit vagy bázist adunk. Az így kapott (1) általános képletű vegyületek (a továbbiakban: találmány szerinti vegyületek) a rcakcióclcgyből n szokásos elkülönítési és tisztítási módszerekkel (például extrakció, betöményítés, semlegesítés, szűrés, átkristályosítás, oszlopkromatografálás vagy vékonyréteg-kromatografálás) izolálhatok. Az R4 szubsztituens jellegétől függően a találmány szerinti vcgyíilctcknek legalább két szlcrcoizomcrjc van. Ezeknek az izomereknek és keverékeiknek az előállítása szintén a találmány tárgyát képezi. Ezek az izomerek kívánt esetben külön-külön is előállíthatok. Egy (I) képletű vegyület egyetlen optikai izomerjét például úgy állíthatjuk elő, hogy a fenti reakciókban a (II) , (VII) és (VII') általános képletű kiinduló anyagok egyetlen izomerjét alkalmazzuk. Ha a termék két vagy több izomer keveréke, ezek a tiszta izomerekre elválaszthatók valamilyen ismert elválasztási módszerrel, például úgy, hogy valamilyen optikailag aktív savval (például kámforszulfonsawal, borkősavval, dibenzoilborkősavvai) vagy valamilyen optikailag aktív bázissal (például cinkoninnal, cinkonidinncl, kininnel, kinidinncl, o-metil-bcnzil-aminnal vagy dchidro-abietil-aminnal) sói képzünk, és e sókat elkülönítjük, Az elválasztás céi.ára kromatográfiás módszerek és a frakcionált átkristályosítás is rendelkezésre állhat. A találmány szerinti, héttagú gyűrűt kondenzált formában Inrtnlmuzó vegyületek és sóik gátolják az nngiotenzin-konvcríáz (angiotenzint konvertáló) enzim, a bradykinint lebontó enzim (kinináz) és ehhez hasonló enzimek aktivitását állatokban, különösen emlősállatokban (például emberben, kutyában, macskában, nyálban, lenget imalacban és patkányban). Ennek kővetkezőében alkalmasak például a magas vérnyomás és a magas vérnyomás okozta keringési betegségek (például szív báníalmak, agyvérzés) diagnózisára, megelőzésére és kezelésére. A találmány szerinti vegyületek toxieitása csekély, orális (szájon át történő) adagolás után is jól felszívódnak, igen stabilis vegyületek, és hatásuk időtartama hosszú. Ezért terápiás alkalmazás során orálisan vagy parcnfcrálisan, önmagában, vagy gyógyászati szempontból elfogadható vivő-, hígító- vagy segédanyagokkal összekeverve, különböző gyógyszerkészítményekben — így porok, szemcsék, tabletták, kapszulák vagy injekciós oldatok és ehhez hasonló készítmények formájában - biztonságosan alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyületek szükséges adagja általában a kezelendő betegség körülményeitől, valamint az adagolás módjától függően változik: így például, ha felnőtt egyén számára renális (vesccredetű) vagy esszenciális magas vérnyomás kezelésére alkalmazzuk, akkor egy dózis körülbelül 0,02—20 mg/testsúly-kg (az alábbiakban: mg/kg), előnyösen körülbelül 0,02- 2 n g/kg, meg előnyösebben kb. 0,04—0,8 mg/kg. Ha az adagolást intravénásán végezzük, akkor a kívánt adag körülbelül 0,002-1 mg/kg, előnyösen körülbelül 0,02—0,2 mg/kg, naponta körülbelül 1-5 alkalommal, előnyösen körülbelül 1—3 alkalommal, még előnyösebben naponta körülbelül egy vagy két alkalommal, a körülményeknek megfelelően. A (II) általános képletű kiinduló vegyületek könnyen előállíthatok például az A) reakcióvázlat szerint. Az A) reakcióvázlatban Boc jelentése tercier-butoxi-kai bonil-csoport, DEPC dietil-foszforo-cianodátot jelent, Y jelentése a fentiekben meghatározott. Az alábbiakban részletesebben kifejtjük az A) reakcióvázlatban feltünteted eljárást a (II) általános képletű vegyületek előállítására. A (XVI) képletű kiinduló anyagot 2 mól nátrium-híd üddel poláris oldószerben — például dimetil-formamidban — kezeljük, s az így kapott terméket a (XVII) képletű vegyülcttcl reagáltatva a (XVIII) képletű vegyidéihez jutunk. Ez utóbbi anyag redukciójával a (XIX) képletű vegyületet kapjuk. A redukció során a nitre csoportot aminocsoporttá alakítjuk: e folyamatot ismert redukciós módszer alkalmazásával végezzük. A redukciót végezhetjük katalitikusán, katalizátorként például csontszenes palládiumot, bárium-szulfátra lecsapott palládiumot, szulfidált palládiumot, Raneynikk üt vagy platinát használhatunk. E redukció végrehajtható valamilyen fémmel — így cink, ón — vagy ón(Il)-klorid és sav együttes hatásával. A (XIX) képletű vegyületet vízkilépéssel járó gyűrűzáró reakcióval alakítjuk a (XX) képletű vegyületté. E reakciót előnyösen valamilyen ismert, dchidratálő (kapcsoló) szer jelenlétében végezzük. Ilyen dchidralálószcr például a dicikloiicxil-karbodiimid, karbonil-diimidazol és a dictil-fosz-orocianidát. Oldószerként például dioxánt, diklór-rnetánt, acetonitrilt, dimetil-formamidot vagy tetra-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
