195650. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoxazepinek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
33 I 95 650 34 maradékhoz 200 ml etil-acetátot és 150 ml vizet adunk, az etil-acetátos fázist elkülönítjük, vízmentes magnénium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az olajszerű maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószcrként hexán és etil-acetát 2:1 —1:1 arányú elegyét alkalmazzuk. Az első eluátum bepárlása után színtelen, olajszerű termék alakjában 0,6 g cím szerinti 3(S)-1(R) diasztereomert kapunk. [a] —106° (metanolban). IR y film cm'1: 3330 (>NH); 1770, 1740, 1710, 1680 (>C=0). A második eluátum bepárlása után színtelen, olajszerű termék alakjában 0,65 g cím szerinti 3(S)-1(S) diasztereomert kapunk. (a]D —110° (metanolban). Tömegspektrum (m/e): 621 (M+). IR y max cm'1; 3320 (>NH); 1770> 1740> 1710’ 1680 (>C=0). 76. példa 3(S)-[l(S)-(Etoxi-karbonil)-8-ftálimido-oktil-amino]~ -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin-5-ecetsav-hidroklorid előállítása 0,1 g 75. példában előállított 3(S)-1 (S) diasztereomer tercier-butil-észtert 5 ml 5 n etil-acetátos hidrogén-klorid-oldattal elegyítünk, és 3 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután 80 ml petrolétert adunk az elegyhez, a színtelen, porszerű csapadékot szűrőre gyűjtjük és vákuumban megszárítjuk. így 0,067 g hozammal jutunk a cím szerinti vegyülethez. [a]D —100° (metanolban). Elemzés: C3oH35N308.HCI.l/2H20 Számított: C 58,97; H6,10; N 6,88 %. Talált: C 59,10; H 6,26; N6,72%. 77. példa 3(S)-[8-(tercier-Butoxi-karbonil-amino)-l(S)-(etoxi--karbonil)-oktil-amino]-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5--benzoxazepin-5-ecetsav-(tercier-butil)-észter előállítása 0,55 g 75. példában előállított 3(S)-1(S) diasztereomer tercier-butil-észter, 10 ml etanol és 0,22 g hidrazin-hidrát keverékét éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az etanol lepárlása után kapott maradékot 50 ml vízben oldjuk és négy ízben, egyenként 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves kivonat, 50 ml víz és 0,6 g nátrium-hidrogén-karbonát keverékéhez keverés közben 0,29 g di(tercier-butil)-pirokarbonátot csepegtetünk. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, azután az etil-acetátos réteget elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bcpároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon hexán és etil-acetát 2:1—1:1 arányú keverékeivel eluálva színtelen, olajszerű termék alakjában 0,48 g cím szerinti vegyületet kapunk. [a)D —102° (metanolban). Tömegspektrum (m/e): 591 (M+). ÍR y ínS cm-1: 1740, 1720, 1680 (>C=0). 78. példa 3(S)-[8-Amino-1 (S)-(etoxi-karbonil)-oktil-amino]~ -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin-5-ecetsav-dihidroklorid előállítása 0,45 g 3(S)-[8-(tercier-butoxi-karbonil-amino)-l(S)-(cíoxi-karboniI)-oktil-amino]-4-oxo-2,3,4,5-tctrahidro - 1,5 - benzoxazepin - 5 - ecetsav - (tercier - butil) - -észter és 10 ml 5 n etil-acetátos hidrogén-klorid-oldat elegyét szobahőmérsékleten 3,5 órán át állni hagyjuk. Ezután az elegyhez 80 ml petrolétert adunk, a színtelen, porszerű csapadékot szűrőre gyűjtjük és vákuumban megszárítjuk. így 0,37 g cím szerinti vegyületet kapunk. [<r]u —114° (metanolban). Tömegspektrum (m/e): 435 (M+). 79. példa 3(S)[8-Amino-1 (S)-karboxi-oktil-amino]-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin-5-ecetsav előállítása 0,3 g 78. példában előállított vegyület 10 ml 5 n nátronlúgoldattal készült elegyét 30 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ekkor 2,5 ml ecetsavat adunk hozzá, és az elegyet Amberlite XAD-2 gyantából készített oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként metanol és víz 1:2 arányú elegyét alkalmazzuk. Az eluátumot vákuumban bepárolva és liofilizálva színtelen por alakjában 0,2 g cím szerinti vegyületet kapunk. [a]D -147° (metanolban). SIMS spektrum (m/e): 408 (MH+). Elemzés: C2oH28N3Oe.H20 Számított: C 56,46; H 7,34; N 9,87 %. Talált: C 56,61; H 6,86; N 9,85 %. 80. példa 3(S)-[l(R)-(Etoxi-karbonil)-9-ftá!imido-nonil-amino]-4-oxo-2,3,4,5-telrahidro-1,5-bcnzoxazcpin-3-ccctsav-(tercier-butil)-észter és 3(S)-[l(S)-(etoxi-karbonil)-9-ftálimido-noniI-amino]-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin-5-ecetsav-(tercier-buti!)-észter előállítása 1,65 g (3(S)-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5- -bcnzoxazcpin-5-ecctsav-(tercicr-butil)-észter, 2,4 g 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
