195650. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoxazepinek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
35 195 950 36 2-bróm-lO-ftálimido-dekánsav-etil-észter, 0,75 g trietil-amin és 100 ml acetonitril keverékét 4 napon át 80 °C hőmérsékleten melegítjük, utána az oldószert Icpároljuk, és a maradékhoz 200 ml ctil-acctátot és 100 ml vizet adunk. A szerves réteget vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az olajszerű maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyét alkalmazzuk. Az első frakció bepárlásával színtelen, olajszerű termék formájában 0,45 g cím szerinti 3(S)-1(R) diasztereomert kapunk. [aJD —100° (metanolban). Tömegspektríim (m/e): 635 (M+). IR y mS cm',; 3320 (>NH); 1770, 1740, 1710, 1680 (>C=0). A második frakció bepárlásával színtelen, olajszerű termék formájában 0,55 g cím szerinti 3(S)-1(S) diasztereomert kapunk. [a]D —98° (metanolban). Tömegspektrum (m/e): 635 (M+). cm'1: 3320 (>NH); I770, 1740, 1710, 1680 (>C=0). 81. példa 3(S)-[ 1 (S)-(Etoxi-karbonil)-9-ftálimido-nonil-nmino]-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin-5-ecetsav-hidroklorid előállítása 0,80 g 80. példában előállított 3(S)-1(S) diasztereo,mer tercier-butil-észter 5 ml 5 n etil-acetátos hidrogén-klorid-oldattal készült elegyét szobahőmérsékleten 3 órán át állni hagyjuk. Ezután az elegyet 80 ml petroíéterrel hígítjuk, a porszerű, színtelen csapadékot szűrőre gyűjtjük és vákuumban megszárítjuk. így 0,066 g cím szerinti terméket kapunk. Md —101° (metanolban). Elemzés: C3, H37N308. MCI. I /2HsO Számított: C 59,56; H 6,29; N6,72%. Talált: C 59,29; H6,48; N6,51%. 82. példa 3(S)-[9-(tercier-Butoxi-karbonil-amino)-l(S)-(etoxi-karbonil)-nonil-amino]-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5--t*enzoxazepin-5-ecetsav-(tercier-butil)-észter előállítása 0,46 g 80. példában előállított 3(S)-1 (S) diasztereomer tercier- butil-észter, 10 ml etanol és 0,18 g hidrazin-hidrát elegyét éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk és utána az oldatot vákuumban bepároljnk, majd a maradékot 50 ml vízzel hígítjuk és négy ízben, egyenként 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves kivonat, 50 ml víz és 0,5 g nátrium-hidrogén-krbonát elegyehez keverés közben 0,24 g di(tercier-butil)-pirokarbonátot csepegtetünk. Ezután az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, az etil-acetátos réteget elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagé'-oszlopon kromntogrnfáljuk, clnálásra hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyét használjuk. így színtelen, olajszerű termék alakjában 0,35 g cím szerinti vegyületet kapunk. [a] —116° (metanolban). Tömegspektrum (m/e): 605 (M+). ÍR y mai cm'1; 1740’ 1710’ 1680 (>c=°)-83. példa 3(S)-[9-Amino-l(S)-(etoxi-karbonil)-nonil-aminoj-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin-5-ecetsav-dihidroklorid előállítása 0,33 g 82. példában előállított vegyület és 8 ml 5 n etil-acetátos hidrogén-klorid-oldat elegyét szobahőmérsékleten 2,5 órán át állni hagyjuk. Ezután az oldatot 80 ml petroléterrel hígítjuk, a színtelen, porszerű csapadékot szűrőre gyűjtjük és vákuumban megszárítjuk. így 0,25 g cím szerinti vegyületet kapunk. [a] D — ll0° (metanolban). Elemzés: Q3H35N3O6.2HCl.H2O Számított: C 51,11; H7,27; N 7,77 %. Talált: C 51,17; H 7,57; N 7,34 %. 84. példa 3(S)-[9-Amino-l(S)-karboxi-nonil-amino]-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin-5-ecetsav előállítása 0,2 g 83. példában előállított vegyületet 6 ml 1 n nátronlúgoidattal 30 percig szobahőmérsékleten állni hagyunk, utána 1,5 ml ecetsavat adunk hozzá, és az így kapott keveréket Amberlite XAD-2 gyantából készített oszlopon kromatogral'áljuk. Eluálószerként metanol és víz 1:2 arányú elegyét használjuk. Az eluátunot vákuumban bepárolva és liofilizálva színtelen, perszerű termék alakjában 0,15 g cím szerinti vegyületet kapunk. [a]u —142° (metanolban). SIMS spektrum (m/e): 422 (MH+). Elemzés: C21H31N306.H20 Számított: C 57,39; H 7,57; N 9,56 %. Talált: C 57,52; H 7,27; N 9,58 %. 85. példa 3-[l-(Etoxi-karbonil)-3-ciklohexil-propil-amino]-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin-5-ecetsav-(tercier-butil)-észter előállítása 2 g 3(S)-amino-2,3,4,5-tctrnhidro- 1,5-bcnzoxazcpin-4-on-hidroklorid, 0,8 g nátrium-acetát, 0,6 g ecetsav 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
