195650. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoxazepinek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
31 195 650 , 32 mentes magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az olajszerű maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 2:1 —1:1 arányú elegyét alkalmazzuk. Az első frakció bepárlásával 0,65 g színtelen, olajszerű cím szerinti 3(S)-1(S) diasztereomert kapunk. [a] D —110° (metanolban). Tömegspektrum (m/e): 593 (M+). IR-yg“ cm'1: 3330 (>NH); 1770, 1710, 1680 (>C=0). A második frakció bepárlása után színtelen, olajszerű termék alakjában 0,75 g cím szerinti 3(S)-1(S) diasztereomert kapunk. l«]D —123° (metanolban). Tömegspektrum (m/e): 593 (M+). IRy^x cm'1: 3320 (>NH); 1770, 1740, 1710, 1670 (>C=0). 71. példa 3(S)-[ 1 (S)-(Etoxi-karbonil)-6-ftálimido~hexil-amino]-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l ,5-benzoxazepin-5-ecetsav-hidroklorid előállítása 0,1 g 3(S)-[l(S)-(etoxi-karbonil)-6-ftálimido-hexil- amino] - 4-oxo-2,3,4,5 - tetrahidro -1,5 - benzoxazepin - -5-ecetsav-(tercier-butiI)-észter 5 ml 5 n etil-acetátos hidrogén-klorid-oldattal készült elegyét szobahőmérsékleten 3 órán át állni hagyjuk, s utána 80 ml petroléterrel hígítjuk. A színtelen, porszerű csapadékot szűrőre gyűjtjük és vákuumban megszárítjuk. így 0,08 g cím szerinti vegyületet kapunk. [a]D —108° (metanolban). Elemzés: C28H3iN30a.HCI.l/2H20 Számított: 0 57,68; H5,53; N 7,21 %. Talált: 0 57,65; H 5,65; N 7,13 %. 72. példa 3(S)-[6-(tercier-Butoxi-karbonil-amino)-l(S)-(etoxi-karbonil)-hexil-amino]-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5--benzoxazepin-5-ecetsav-(tercier-butil)-észter előállítása 0,65 g 3(S)-[l(S)-(etoxi-karboniI)-6-ftá!imido-hexil-amino]-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin - -5-ecetsav-(tercier-butil)-észter, 10 ml etanol és 0,27 g hidrazin-hidrát elegyét éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, utána az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 50 ml vízzel hígítjuk és négy ízben, egyenként 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves kivonat, 50 mí víz és 0,65 g nátrium-hidrogén-karbonát keverékéhez szobahőmérsékleten, keverés közben 0,36 g di(tercier-butil)-pirokarbonátot csepegtetünk. Az elegyet 30 percen át továbbkeveijük, utána az etil-acetátos réteget elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 2:1—1:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így színtelen, olajszerű termék alakjában 0,54 g cím szerinti vegyületet kapunk. !«]D —128° (metanolban). römegspektrum (m/c): 563 (M4). IR y cm'1: 1740, 1720, 1680 (>C=0). 73. példa ?(S)-[6-Amino-l(S)-(etoxi-karbonil)-hcxií-amino]-4oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin-5-ecetsav-dihidroklorid előállítása 0,5 g 72. példában előállított vegyület és 10 ml 5 n etil-acetátos hidrogén-klorid-oldat elegyét szobahőmérsékleten 3,5 órán ál állni hagyjuk. Ezután az oldatot 80 ml pctrolétcrrcl elegyítjük, a kivált csapadékot szűrőre gyűjtjük, majd vákuumban megszárítjuk. így színtelen por alakjában 0,4 g cím szerinti vegyületet kapunk. [a]0 —118° (metanolban). Tömegspektrum (m/c): 407 (M+). 74. példa 3(5)-[6-Amino-l(S)-karboxi-hexil-amino]-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin-5-ecetsav előállítása 0,35 g 73. példában előállított vegyület és 10 ml 1 n nátronlúgoldat elegyét szobahőmérsékleten 30 percig állni hagyjuk, utána 2,5 ml ecetsavat adunk hozzá, és az így kapott elegyet Amberlite XAD-2 gyantából készített oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként metanol és víz 1:10 arányú elegyét alkalmazzuk. Az eluátumot vákuumban bepároljuk és liofilizáljuk. így színtelen por alakjában 0,17 g cím szerinti vegyületet kapunk. [a]D —157° (metanolban). SIMS spektrum (m/c): 380 (M!l+). 75. példa 3(S)-[l(R)-(Etoxi-karbonil)-8-ftálimido-oktil-amino]-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin-5-ecetsav-(tercier-butil)-észter és 3(S)-[l(S)-(etoxi-karbonil)-8-ftálimido-okti!-amino]-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin-5-ecetsav-(tercier-butil)-észter előállítása 2,1 g 3(S)-amino-4-oxo-2,3,4.5-tctrahidro-!,5-bcnzoxazcpin-5-ecetsav-(tercicr-butil)-észter, 3 g 2-bróm-9- ftálimido-nonánsav-etil-észter, 100 ml acetonitril és 0,96 g trietil-amin keverékét 3 napon át 80 °C hőmérsékleten melegítjük. Az oldószer lepárlása után kapott 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
