195650. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoxazepinek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
29 195 650 30 65. példa 3(S)-[l(S)-(Etoxi-karbonil)-7~ftálimido-heptil-amino]-4-oxo-2,3,4,5-tctrahidro-1,5-bcnzoxazcpin-5-ccclsnv-hidroklorid előállítása 0,12 g 64. példában előállított 3(S)-1(R) diasztereomer tercier-butil-észter 5 ml 5 n etil-acetátos hidrogén-klorid-oldattal készült clegyét szobahőmérsékleten 3 órán át állni hagyjuk, majd 100 ml pctrolétert adunk az oldathoz és a kivált csapadékot vákuumban megszárítjuk. így színtelen por alakjában 0,08 g cím szerinti terméket kapunk. WD — 128° (metanolban). Elemzés: C29H33N308.HCI.1/2H20 Számított: (' 58,34; 115,90; N 7,03 %. Talált: C 58,25; H 5,75; N 7,08 %. 66. példa 3(S)-[ I (S)-(Etoxi-karboni!)-7-ítáliniido-heptil-amino]-4-oxo-2,3,4.5-telraliidro- 1,5-benzoxazcpin-5-ccetsav-h id tok lórid előá Ilit ása 0,1 1 g 64. példában előállított 3(S)-1(S) diasztereomer tercier-butil-észter 5 ml 5 n etil-acetátos hidrogén-klorid-oldattal készült clegyét szobahőmérsékleten 3 ónín át állni hagyjuk, utálta az oldalhoz 100 ml petrol étert adunk, és a kivált csapadékot vákuumban megszárítjuk. így színtelen por alakjában 0,095 cím szerinti terméket kapunk. [o]d —104° (metanolban). Elemzés: C29l l33N308HCI. I /2HzO Számított: C 58,34; H 5,90; N 7,03 %. Talált: C 58,43; H 6,02; N 6,80 %. 67. példa 3(S)-[7-(tercíer-Butoxi-karbonil-amino)-1 (S)-(etoxi-karbonil)-heptiI-amino]-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5- -benzoxazepin-5-ecetsav-(tercier-butiI)-észter előállítása 0,7 g 64. példában előállított 3(S)-1 (S) diasztereomer tercier-butil-észtert 10 ml etanolban oldunk, 0,29 g hidrazin-hidrátot adunk hozzá és éjszakán át állni hagyjuk. Ezután az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot 50 ml vízzel hígítjuk és öt ízben, egyenként 30 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos kivonathoz 50 ml vizet és 0,7 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk, s utána az clcgyhcz keverés közben 0,38 g di(tercier-butil)-pirokarbonátot csepegtetünk. Ezt követően az elegyet szobahőmérsékleten fél órán át keverjük, majd az etil-acetátos réteget vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként hexán és etil-acetát 2:1 arányú clegyét alkalmazva színtelen, olajszerű termékként 0,51 g cím szerinti vegyületet kapunk. [a]D —122° (metanolban). IR y jjjjjj cm"1: 1740, 1680 (>C=0). 68. példa 3(S)-[7-Amino-l(S)-(etoxi-karbonil)-heptil-amino]-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-bcnzoxazepin-5-ecetsav-dihidroklorid előállítása 1,1 g 67. példában előállított vegyület 10 ml 5 n etil-acetátos hidrogén-klorid-oldattal készült elegyét szobahőmérsékleten 3 órán át állni hagyjuk. Ezután 100 ml petrolétert adunk az oldathoz, és a csapadék formájában kivált anyagot vákuumban megszárítjuk, így színtelen, porszerű termék alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet 0,9 g hozammal. [a]D —108° (metanolban). 69. példa 3(S)-[7-Amino-l(S)-karboxi-heptiI-amino]-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-bcnzoxazepin-5-ecetsav előállítása 0,5 g 68. példában előállított vegyületet 15 ml 1 n nátronlúgoldatban oldunk és 30 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután 3,5 ml ecetsavat adunk hozzá, és az így kapott elegyet Ambcrlite XAD-2 gyantából készült oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként metanol és víz 1:2 arányú elegyét alkalmazzuk. Az eluátumot vákuumban bepároljuk és liofilizáljuk. így színtelen por alakjában 0,31 g cím szerinti vegyületet kapunk. [a]D —159° (metanolban). SIMS spektrum (m/e): 394 (MH+). 70. példa 3(S)-[l(R)-(Etoxi-karbonil)-6-ftálimido-hcxi!-aminoJ-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin-5-ecetsav-(tercier-butil)-észter és 3(S)-[l(S)-(etoxi-karbonil)-6-ftálimido-hexil-amino]-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5 -benzoxazepin-5 -ecetsav-(tercier-butil)-észter előállítása 2 g 3(S)-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin-5-ecetsav-(tercier-butil)-észter, 3,9 g 2-bróm-7-ftálimido-heptánsav-eíil-észter, 100 ml acetonitril és 0,9 g trietil-amin keverékét 3 napon át 80 °C hőmérsékleten melegítjük. Ezután az acetonitrilt lepároljuk, a maradékhoz 150 ml vizet cs 200 ml etil-acetátot adunk, és a keveréket alaposan összekeverjük. Az etil-acetátos réteget vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az olajszerű maradékot 2 g oxálsav 10 ml etil-aceíáttal készült oldatával elegyítjük, és az így kapott oldatot 200 ml petrolétcrrel alaposan összekeverjük. A felül úszó részt dekantáljuk, és a csapadékhoz keverés közben 150 ml vizet, 200 ml etil-acetátot és nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. Az etil-acetátos réteget elkülönítjük, víz5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
