195648. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4H-3,1-benzoxazin-4-on-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
11 195 648 12 (XX) általános képlett! vegyülctel tetraliidrofuránban karbonilezzük, 0,5-1,5 atm, előnyösen 1 atm szénmonoxiddal, 2-2,5 mólekvivalens, előnyösen 2,2 mólekvivalens lítiumklorid, 1-1,5 mólekvivalens, előnyösen 1,2 mólekvivalens magnczíumoxid cs mintegy 0,1 mó- Ickvivalens palládiumklorid jelenlétében. A reakció általában 8-16 óra alatt, előnyösen 12 óra alatt játszódik. A kapott (XXI) általános képlctü vcgyülclet oszlopkromatográfiásan és átkristályositással tisztítjuk. Jóllehet más aromás vegyületek talliumszármazékká alakítása ismert [lásd például Larock, R.C. és Fellows, C.A., J. Am. Chem. Soc., 104, 1900-1907 (1982) és .1. Org. Clicm., 45, 363 365 (1980)1, Fcnilkarbamid fenti módon történő benzoxazinonná alakítása új szintetikus eljárás. Az (IA), (IC) és (ID) általános képlető vegyületek azon csoportját, ahol R2 jelentése aminocsoport, —NHCOR" vagy —NHCONHR" általános képlető csoport, a korábban ismertetett módszereken kívül az I. reakcióvázlaton bemutatott módon is előállíthatjuk. Az I. reakcióvázlaton szereplő képletekben X' jelentése egy—NHR,—ANHR' vagy —AOR' általános képlető csoport. Amint az az I. reakcióvázlaton látható, egy (XXIV) általános képlető, mitrocsoportta! helyettesített antranilsavat diazomclánnal a megfelelő mctilcsz.lcrré alakítunk. A kapott (XXV) képlető vegyülctel 0,60,8 mólekvivalens mennyiségű triklór - acetil - kloriddal alakítjuk etilacetátban a megfelelő karbamoil - klorid - származékká. A reagáltatást 2-4 órán át végezzük szobahőmérsékleten. Az ilyen típusú reakciók a szakirodalomból ismertek [lásd Takaski, M., Junzo, T., 79-05942 sz. japán közzétett szabadalmi leírás (Kokai), Chem. Abstr., 97, 56666t]. A karbamoil-kloridot háromszoros feleslegben vett aminnal reagáltatjuk, és a képződő (XXVI) általános képlető vegyületet a szokásos módszerekkel tisztítjuk. A (XXVI) általános képlető nitrovegyületet 10 os palládium/szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük szobahőmérsékleten, 35 50 psi nyomáson a megfelelő (XXVII) általános képlető vegyületté. A hidrogénezésnél alkalmazott oldószer többnyire etilacetát vagy abszolút etanol. Mivel a karbamidcsoport ortohelyzetű a karbometoxi-csoporthoz képest a (XXVII) általános képletben, a vegyület tömény kénsavban gyűrűzárással a (XXVIII) általános képlető benzoxazinonná alakítható. A gyűrűzárásnál hasonló reakciókörülményeket alkalmazunk, mint amilyeneket az (IA) általános képlető vegyületek előállításával kapcsolatban fentebb már leírtunk. A (XXVII) általános képlető aminovegyíiletet savanhidriddel acilezve a (XXIX) általános képlető vegyületté alakíthatjuk. Ez a vegyüld hasonló módon ciklizálható tömény kénsavban a (XXX) általános képlető benzoxazinonná. Hasonló módon a (XXV) képlető vegyület (XXVI) általános képlető vegyületté alakításához, a (XXVII) általános képlető aminovegyiilctből (XXXI) általános képlető dikarbamidot állítunk elő, majd ez utóbbit kénsavban a szokásos módon a (XXXII) általános képlető benzoxazinonná ciklizáljuk. Azokat az (IA), (IC) és (1D) általános képlető vegyületeket, ahol R1 jelentése alkilcsoport, különösen metilcsoport, R2 jelentése kisszénatomszámú alkoxicsoport és R3 jelentése hidrogénatom, a korábban már tárgyalt módszereken túlmenően a J. rcakcióvázlal szerint is előállíthatjuk, ahol a képletekben R5 jelentése metilcsoport vagy etilcsoport, s R1 és R2 helyett R1' és R2' szerepel, X’ pedig a H. reakcióvázlatnál megadott. Az (I) általános képlctü vegyületet Dicls-Alderrcakciöval állítjuk elő 4 - hidroxi - 6 - alkil - 2 - píron és acetilén - dikarbonsav - dimetilészlcr 170°C-on kivitelezett reagáltatásával [lásd Alder, Rickert, Bento, 1354 (1937)]. Az (1) általános képlető vegyületet (E)- és (Z) - 2,4 - bisz(trimetil - szililoxi) - penta - 1,3- dién és acetilén - dikarbonsav - dietilészter Diels-AI- dcr-rcakciójával is előállíthatjuk, toluolban, a rcakcióclcgy forráspontján dolgozva. A reakcióterméket a szokásos módon különítjük el. Az (1) általános képlető vegyületet a megfelelő alkoxiéterré (főként metoxiéterré) alakítjuk oly módon, hogy mintegy ekvimoláris mennyiségű nátriumhidriddel, körülbelül 5 mólekvivalens mennyiségű alkiljodiddal (főként meliljodiddal) és 0,2-2 mólekvivalens mennyiségű tctra(n- butit) - ammonium - jodiddal kezeljük telrahidrofurán és hcxametilén - foszforsav - triamid elegyében 2-4 órán át. A képződő (2) általános képlető étert önmagukban ismert módszerekkel különítjük el, majd szelektív módon hidrolizáljuk a (3) általános képlető monokarbonsavvá 2 %-os nátriumhidroxiddal, víz és alkohol I : I arányú elegyében. A hidrolízist 3 órán át végezzük. A kapott (3) általános képlető monokarbonsavat átkristályositással tisztítjuk, majd 40-80 °C- on, előnyösen 60 °C-on szárítjuk, előnyösen mintegy 8 órán át, nagy vákuumban. A (3) általános képlető monokarbonsavat körülbelül ekvimoláris tnenyiségű 1,1 - karbonil - díimidazollal (CDI) kezeljük szobahőmérsékleten, 30 percig, argon-atmoszférában. Tízszeres feleslegben vett trimetil - szilil - azidot adunk hozzá, és a kapott oldatot mintegy 2 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, Az elegyet ezután szárazra pároljuk, toluolt adunk hozzá, és a képződő elegyet 12 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az oldatot lehűtjük, cs hozzáadunk mintegy két mólckvivalens menyiségü HX' általános képlető reagenst, ahol X' jelentése —ANHR' —NHR vagy —AOR' általános képlető csoport, ahol R, R' és A jelentése a fenti. A képződő (4) általános kcplető vegyületet önmagukban ismert kromatográfiás módszerekkel különítjük cl. A (4) általános képlető vegyületet oly módon alakítjuk át az (IA'), (ID') vagy IC') általános képlető termékké, hogy tömény savban, például kénsavban keverjük mintegy 3 órán át. A terméket a szokásos módszerekkel különítjük el. Azokat az (IA), (IC) és (ID) általános képlető vegyületeket, ahol R1 jelentése alkilcsoport, Rs jelentése hidrogénatom, R2 jelentése aminocsoport, NHCOR” vagy —NHCONHR' általános képlető csoport, azaz az (IA"), (IC''), (ID") általános képlető vegyületeket, a fentebb ismertetett módszereken kívül a K. reakcióvázlaton bemutatott eljárással is előállíthatjuk. Amint az a K. reakcíóvázlaton látható, a (10) általános képlető fenol-származékot, amely vagy beszerezhető a kereskedelemből, vagy ismert módszerekkel könnyen előállítható, Boothroyd, B. és Clark, E.R. eljárásával [J. Chem. Soc., 1953, 1504] a megfelelő (11) általános képlető klórvegyületté alakítjuk. A (I I) általános képlető vegyületet ezután szobahőmérsékie-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
