195648. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4H-3,1-benzoxazin-4-on-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
41 195 648 42 talmazó toluol alkalmazásával. Az Rf=0,28 érteknél elhelyezkedő foltot elkülönítettük. Etilacetát és pentán elegyéből végzett átkristályosítás után 30 mg cím szerinti vegyületet kaptunk, op. 74-76 °C. MMR spektrum (deutero-dimetilszulfoxid) deltaértékek : 0,9 (triplett, 6H, két CH3—), 1,6 (multiplett, 3H, ! ! —CH2CH—), 2,8 (szingulett, 3H, —N—CH3), 3,0 (multiplett, 2H, — CH2Ar). Infravörös spektrum: 3200-3400 (kiszélesedés), 1740-1760 (kiszélesedés), 1660-1680 (kiszélesedés), 1590 cm-1. IX. példa A. 2 - (3 - Karboxi - propil - amino) - 4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on és hasonló (ID) általános képletü vegyületek előállítása 350 mg N - [(2 - karbometoxi - fenil) - karbamoil] - 4 - amino - vajsavat, amelyet a XV. preparátum szerint állítottunk elő, tömény kénsavban oldottunk. Az oldatot 2 órán át kevertük szobahőmérsékleten, majd gyorsan 200 ml etilacetátot és 100 g jeget tartalmazó 500 m!-es lombikba öntöttük. A lombik tartalmát erőteljesen kevertük és telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat hozzáadásával a vizes fázis savasságát pH = 4 értékre állítottuk be. A két fázist azonnal elválasztottuk, és a vizes fázist továbbextraháltuk 100 ml etilacetáttal. Az egyesített etilacetátos extraktumot vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk és bepároltuk. A szilárd maradékot etilacetátból átkristályosítottuk. Ilyen módon 2 - (3 - karboxi - propil - amino) - 4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on-t kaptunk, op. 147 148 *C. X. példa 4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on - vegyületek előállítása- (XXI) általános képletü vegyületek A. 5,7 - Dimetil - 2 - (izopropil - amino) - 4H - 3,1- benzoxazin - 4 - on 2,28 g tallium - trifluoracetát 2 ml trifluorecetsavval és 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadtunk 10 ml tetrahidrofuránban oldott 0,99 g 3,5 - dimetil - I - (3 - izopropil - ureido) - benzolt, amelyet a XVI. preparátum A. pontja szerint állítottunk elő. A reakcióelegyet 16 órán át kevertük sötétben, majd szárazra pároltuk. A visszamaradó olajat azeotropos desztillációnak vetettük alá 1,2 - diklór - etán alkalmazásával, majd szárazra pároltuk. A maradékot szárazra szívattuk I óra alatt, és így a (XX) általános képletü megfelelő vegyületet kaptuk. 0,356 g lítiumkloridot, 124 mg (60 %-os tisztaságú) palládiumkloridot (gyártó: Alfa Chemicals) és 0,338 g magnéziumoxidot 25 ml vízmentes telrahidrofuránban szuszpendáltunk, és a szuszpenzióhoz hozzáadtuk a fenti maradék 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A lombikot és annak tartalmát szénmonoxidda! átüblitcltiik majd az. oldatot 16 órán át kevertük sötétben, I atm szénmonoxid jelenlétében. A reakcióelegyet Celite szűrési segédanyagon szűrtük, a szűrletet szárazra pároltuk, a maradékot pedig szilikagélen kétszer kromatografáltuk 20 % etilacetátot tartalmazó petroléter alkalmazásával, R, = 0,7. A terméket etilacetát és hexán elegyéből átkristályosítottuk. A cím szerinti vegyüld 215 218 'C-on olvadt. B. Hasonló módon jártunk el, azonban a 3,5 - dimetil -1 - (3 - izopropil - ureido) - benzol helyett más (XIX) általános képletü vegyületet alkalmaztunk, amelyet a XVI. preparátum A. C, pontjai szerint állítottunk elő. így az. alábbi (XXI) általános képletü (IA) vagy (ID) általános képletü - vegyieteket kaptunk: N - (4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on - 2 - il) - L - leucin- melilésztcr, op. 82 84 °C, 2 - (n - butil - amino) - 5,7 - dimetil - 4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on, op. 144 147 °C, 7.8 - dimetil - 2 - (izopropil - amino) - 4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on, op. 203 206 'C, 5.8 - dimetil - 2 - (izopropil - amino) - 4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on, op. 206-207 °C, N - (5,7 - dimetil - 4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on - 2- il) - L - Icucin - melilésztcr, op. 170 172 °C és 7 - etil - 2 - (izopropil - amino) - 4H - 3,1 - benzoxazin- 4 - on, op. 149-150 °C. XI. példa A. 2 - (Izopropil - amino) - 7 - (3 - izopropil - ureido) - 4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on és hasonló (XXXII) általános képletü - (IA), (IC) és (ID) általános képletü - vegyületek előállítása 150 mg mennyiségű, a XX. preparátum szerint előállított 4 - (3 - izopropil - ureido) - 2 - (3 - izopropil- ureido) - bcnzocsav - mctil - észter 5 ml tömény kénsavval készült oldatál 3 órán át kevertük szobahőmérsékleten. Az oldatot hozzácsepegtettük etilacetát és telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat 60 ml térfogatú, 1 : 1 arányú elegyéhez, erőteljes keverés közben. Az oldatot semlegesítés után extraháltuk, az etilacetátos fázist magnéziumszulfáton szárítottuk, és bepároltuk. A visszamaradó szilárd anyagot etilacetát és hexán elegyéből átkristályosítottuk. Ilyen módon 2- (izopropil - amino) - 7 - (3 - izopropil - ureido) - 4H- 3,1 - benzoxazin - 4 - on-t kaptunk, op. 238-240 °C. XII. példa A. 7 - Amino - 2 - (izopropil - amino) - 4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on és hasonló (XXVIII) és (XXX) általános képletü - (I A), (IC) és (ID) általános képletü - vegyületek előállítása 200 mg mennyiségű, a XVIII. preparátum szerint előállított 4 - amino - 2 - (3 - izopropil - ureido) - benzoesav - metilésztcr 3 ml tömény kénsavval készült oldatát 3 órán át kevertük szobahőmérsékleten. Az oldatot ezután hozzácsepegtettük etilacetát és telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat elegyéhez, erőteljes keverés közben, 0 °C-on. Semlegesítés után a vizes oldatot extraháltuk. Az etilacetátos fázist viz-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 22
