195648. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4H-3,1-benzoxazin-4-on-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
43 195 643 44 mentes magnéziumszulfáton szárítottuk, majd bepároltuk. A szilárd maradékot éterből átkristályosítottuk, op. 144-145 °C. B. Hasonló módon eljárva állítottuk elő a következő vegyületet: 7 - (acetil - amino) - 2 - (izopropil - amino) - 4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on, op. 137-138 °C. XJII. példa 2 - (Alkil - amino) - 5 - alkil - 7 - alkoxi - 4H - 3,1- benzoxazin - 4 - on előállítása A. 1 g cinkkloridot 154 ml trietilaminhoz adtunk. Az oldatot 30 percig kevertük szobahőmérsékleten, hozzáadtunk 300 ml benzolban oldott pentán - 2,4 . diont (25 ml), majd 186 ml klór - Iliméül - szilán!. A reakcióelegyet egy éjszakán át kevertük 40 °C-on. Az oldatot lehütöttük, 2 liter éterrel hígítottuk és szűrtük. A szűrletet vákuumban bepároltuk, a barna maradékot pedig nagyvákuumban desztilláltuk. Ilyen módon (E) - és (Z) - 2,4 - bisz - (trimetii - szililoxi) - penta - 1,3 - diént kaptunk, fp. 72-74 °C/\,5 Hgmm. B. 622 mg (E)- és (Z) - 2,4 - bisz(trimetil - szililoxi)- penta - 1,3 - dién, 6,5 g acetilén - dikarbonsav - dietilészter és 20 ml toluol elegyét 16 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt. Az oldószert lepároltuk, a visszamaradó olajat 75 ml tetrahidrofuránnal és 75 ml 3 %-os sósav-oldattal hígítottuk. A reakcióelegyet 3 napig kevertük. A tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson lepároltuk, a vizes maradékot etilacetáttal extraháltuk. Az etilacetátos fázist vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, és bepároltuk. A visszamaradó olajat oszlopkromatográfiásan tisztítottuk, szilikagéloszlop és 20 % etilacetátot tartalmazó petroléter alkalmazásával. A 0,29 Rf-értékű folt (20 % etilacetátot tartalmazó petroléter alkalmazásakor) felelt meg a 3- metil - 5 - hidroxi - ftálsav - dietilészternek. C. 2 g 3 - metil - 5 - hidroxi - ftálsav - dietilészter 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához részletekben hozzáadtunk 380 mg nátriumhidridet (50 %-os olaj). Az oldatot 30 percig kevertük, majd hozzáadtunk 2 ml metiljodidot, 45 mg tetra(n - butil)- ammonium - jodidot és 5 ml hexametilén - foszforsav- amidot. A reakcióelegyet 2,5 órán át kevertük szobahőmérsékleten, majd I órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt 60 °C-on. Az oldószert csökkentett nyomáson lepárolluk, a visszamaradó olajai megoszlásnak vetettük alá etilacetát és 5 %-os sósav-oldat között. Az etilacetátos fázist vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, és az oldószert lepároltuk. A visszamaradó olajat kromatograTáltuk, 20 % etilacetátot tartalmazó petrolétcr alkalmazásával. Ilyen módon 3 - metil - 5 - metoxi - ftálsav - dietilészlcrt kaptunk. Infravörös spektrum: 2980, 1720, 1600 cm 1 . D. I g 3 - metil - 5 - metoxi - ftálsav - dietilészter, 10 ml etanol és 10 ml 2 %-os nátriumhidroxid-oldat elegyét 3 órán át kevertük szobahőmérsékleten. Az etanolt lepároltuk, a maradékot 6 m sósav-oldattal pH = I értékig s; vanyítottuk, majd az oldatot etilacetátta! extrahálti t. Az etilacetátos fázist a szokásos módon dolgoztuk fel, és igy 380 mg 2 - karbetoxi - 3- metil - 5 - mctox: - bcnzocsavat kaptunk, op. 142 143 “C. E. 60 mg 2 - karbetoxi - 3 - metil - 5 - metoxi - benzoesav, 40,8 mg 1,1- karbonil - diimidazol és 8 ml telrahidrofurán clegyct fél órán át kevertük szobahőmérsékleten. 0,2 ml trimetii - szilil - azidot (gyártó: Aldrich) adtunk hozzá, és az oldatot 2 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt, majd 40 percig állni hagytuk szobahőmérsékleten. Az oldószert lepároltuk, a maradékhoz 5 ml vízmentes toluolt adtunk, és az oldatot 16 órán át forraltuk visszafolyató hütő alatt. A szobahőmérsékletre hűtött oldathoz 1 ml izopropil-amint adtunk, az clegyct 30 percig kevertük, és csökkentett nyomáson bcpároltuk. A visszamaradó olajat megoszlásnak vetettük alá etilacetát és 3 %-os vizes sósav oldat között. Az etilacetátos fázist vizes nátriumklorid - oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, és bepároltuk. A visszamaradó olajat további tisztításnak vetettük alá vastagrétegkromatográfiás módszerrel, 20 % etilacetátot tartalmazó petroléter alkalmazásával. Ilyen módon 44 mg 2 - (3 - izopropil - ureido) - 4 - metoxi - 6 - metil- benzoesav - metilésztert kaptunk, op. 148-149 °C, R, = 0,3. F. 40 mg 2 - (3 - izopropil - ureido) - 4 - metoxi - 6 - metil - benzoesav - etilésztcr 3 ml tömény kénsavval készült oldatát 3 órán át kevertük szobahőmérsékleten. Az oldatot hozzácsepegtettük telített vizes nátrium hidrogénkarbonát-oldat és etilacetát elegyéhez 0 <’C-on. Semlegesítés és extrakció után az etilacetátos fázist vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk és bepároltuk. A visszamaradó szilárd anyagot vastag-rétegkromatográfiás módszerrel továbbtisztítottuk, 20 % etilacetátot tartalmazó petroléter alkalmazásával. Ilyen módon 2 - (izopropil - amino) - 5 - metil - 7 - metoxi - 4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on-t kaptunk. Infravörös spektrum: 3430, 1740, 1600, 1630, 1560 cm'1 . XV. példa Alkotórészek Mennyiség tablettánként, mg hatóanyag N - (411 - 3,1 benzoxazin - 4 25- on - 2 - il) - L - prolii - L - leucil - glicinainid kukoricakeményítő 20 laktóz, porlasztva szárított 153 magnéziumsztcarát 2 A fenti alkotórészeket alaposan összekeverjük, és osztott tablettákká sajtoljuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 S5 23
