195648. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4H-3,1-benzoxazin-4-on-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
33 195 648 34 2 - (izopropii - amino) - 7 - etil - 4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on, op. 149-150 °C, 2 - (izopropii - amino) - 7 - amino - 4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on, op. 144-145 ”C, II. példa 2 - (n - Buti! - amino) - 5 - etil - 4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on [(IA) általános képletü vegyület] előállítása Standard n - butil - amin - oldatot készítettünk oly módon, hogy 0,5 min - butil - amint 10 ml-es mérőlombikban 10 ml vízmentes diklórmetánban oldottunk. A kapott oldatból 0,85 ml mennyiséget adtunk hozzá 150 mg, a VII. preparátum szerint előállított 2 - (I - benzotriazolil) - 5 - etil - 4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on 21 ml vízmentes diklórmctánnal készült oldatához, és a reakcióelegyet 20 percig kevertük. A vékony-rétegkromatográfiás vizsgálat (20 % etilacetátol tartalmazó toluol alkalmazásával) azt mutatta, hogy a reakció teljesen lejátszódott. A diklórmctáuf csökkentett nyomáson lcpároltuk, a maradékot pedig szilikagélen kromatografáltuk, 10 % etilacetátot tartalmazó toluol alkalmazásával. A terméket tartalmazó valamennyi frakciót egyesítettük, bepároltuk, a szilárd maradékot pentánból átkristályosítottuk. Ilyen módon 40 mg 2 - (n - butil - amino) - 5 - etil- 4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on-t kaptunk, op. 136-137 °C. Infravörös spektrum: 3300, 1725-1740 (széles maximum), 1635, 1590, 1570 cm“1. MMR spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 1,0 (triplett, 3H, CH3—), 1,3 (triplett, 3H, CH3—), 1,5 (multiplen, 4H, —CH2CH2—), 3,2 (kvartett, 2H, PhC//2—), 3,4 (kvartett, 2H, — CH2 NH—), 4,8 (szé\ les szingulett, IH, NH), 6,9-7,6 (multiplen, 3H, ArH). III. példa 5 - Etil - 2 - (izopropii - amino) - 4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on előállítása A II. példában leírt módon dolgoztunk, de n - butil- amin helyett izopropii - amint használtunk. így az (IA) általános képletű 5 - etil - 2 - (izopropii - amino)- 4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - ont állítottuk elő op. 138-139 °C. Infravörös spektrum: 3300, 1725-1750, 1630, 1590, 1570 cm"1. MMR spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 1,1 (triplett, 3H, CH3—), 1,2 (dublett, 6H, két CH3—), 3,2 (kvartett, 2H,—CH2—), 4,2 (multiplen, IH, ^NCH), 4,6 (multiplen, IH,NH),6,9 7,6 (multiplen, 3H^ArH). IV. példa A. 2 - ,N - Metil - aectil - amino) - 5 - mctil - 4H- 3,1 - benzoxazin - 4 - on és hasonló (IB) általános képletű vegyületek előállítása 200 mg mennyiségű, az I. példában leírtak szerint előállított 2 - (metil - aminő) - 5 - metil - 4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on 20 ml vízmentes letrahidrofuránnal készült oldalához hozzáadtunk 3 ml ccclsavanhidridct, 3 ml piridini és 25 mg dimetil - amino - piridint. Az oldatot 3 napig kevertük szobahőmérsékleten, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk, és a visszamaradó, nyomnyi mennyiségű ecetsavanhidridet és piridint toluollal végzett azeotropos dcsztillációval távolílottuk el. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáltuk, 10 % etilacetátot tartalmazó pctrolélcr alkalmazásával, 30 60 °C-on. Ilyen módon 210 mg 2 - (N - metil - aectil - amino)- 5 - metil - 4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on-t kaptunk, op. 108-109 °C. MMR spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 2,6 (szingulett, 311, Cll,-Ar), 2,8 (szingulett, 3H, \ , j CH3—), 3,4 (szingulett, 3H, NMe), 7,1-7,8 (multiplett, 3H, Ar—H). Infravörös spektrum: 1765, 1690, 1640, 1620, 1600 cm'1. B. Hasonló módon jártunk el, azonban a 2 - (metil- amino) - 5 - metil - 4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on helyett más 2 - (alkil - amino) - 4H - 3,1 - benzoxazin- 4 - on-vegyületet használtunk. így az alábbi (IB) általános képletü vcgyiilclckct kaptunk: 2 - (N - metil - aceti! - amino) - 8 - metil - 4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on, op. 113-115 °C. MMR spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 2,4 (szingulett, 3H, —COCH3), 2,7 (szingulett, 3H, CH,—), 3,4 (szingulett, 3M, N—CH,), 7,3, 7,6, 8,0 (3 multiplett, 3H, ArH). Infravörös spektrum: 1770, 1169, 1630, 1610 cm“1. 2 - [N - (n - butil) - acetil - amino] - 8 - metil - 4H -3,1 - benzoxazin - 4 - on. op. 48 49 °C. MMR spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 1,0 (triplett, 3H, CH,—), 1,2-1,8 (átlapolódó maximumok, 4H, — CH2CH2—), 2,6 (szingulett, 3H, —COCH3), 4,0 (triplett, 2H, ''nCH2— ), 7,2, 7,8, 8,2 (3 multiplett, 3H, ArH). Infravörös spektrum: 1770, 1690, 1630, 1600 cm“1. V. példa A. [N - (4H - 3,1 - Benzoxazin - 4 - on - 2 - ilj - L - prolii - L - leucil] - glicin - amid és hasonló (IC) általános képletű vegyületek előállítása 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
