195648. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4H-3,1-benzoxazin-4-on-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

35

195 648

36

70 mg mennyiségű, a X, preparátum szerint előállított {N - [(2 - karboxi - feni!) - karbamoil] - L - prolii- L - leucil} - glicinamid 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadtunk 46 mg 1 - (3- dimctilamino - propil) - 3 - etil - karbodiimidet, cs a reakcióelegycl 46 órán át kevertük szobahőmérsékleten. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk, a maradékot pedig megoszlásnak vetettük alá etilacetát és víz között. Az etilacetátos extraktumot vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, majd bepároltuk. A visszamaradó fehér, szilárd anyagot etilacetátból átkristályosítottuk. Ilyen módon 26 mg [N - (4H -3,1- benzoxazin - 4 - on - 2 - il) - L - prolii - L - leucil]

- glicinamidot kaptunk, op. I99Í20I °C.

MMR spektrum (deuterokloroform) delta-értékek:

1,84 (dublett, 3H, CH3—), 1,91 (dublctt, 3H, CH —),

1.42-1.03 (multiplen, 3H, — CH—CW2—€fí(CH,y,

I

1,8-2,50 (multiplen, 4H (Pro)—CH2CH2—),

I

3,58-3,89 (multiplen, 5H, (Pro)—N—CH2—, (Lcu)— N—Ctf—, (Gly)— N—CH2—), 4,25 4,51 (mul-Oplett, 1H, (Pro)—N—-CH~), 6,27 (kiszélesedés, 2H,

—CONHj), 6,8 (kiszélesedés, 1H, —CONH),

7,01-8,03 (multiplen, 4H, Ar—H).

Infravörös spektrum: 3320 (széles maximum), 1759 cm-1.

0. Hasonló módon jártunk el, azzal az eltéréssel, hogy az {N - [(2 - karboxi - fenil) - karbamoil] - L - prolii - L - leucil} - glicinamid helyett más, a X. preparátum szerint előállított aminosav-amidot és pcptidil-amidot alkalmaztunk. így az alábbi (IC) általános képletű vegyületeket állítottuk elő.

[N - (4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on - 2 - il) - L - prolin]- amid, op. 174-176 *C.

MMR spektrum (deutero-dimetilszulfoxid) deltaértékek :

2,0 (multiplen, 4H, —CH2CH2—), 3,6 (multiplen,

2H, —CH2—),

I

4,4 (multiplen, IH, —CH), 7,2, 7,4, 7,8 (3 multiplen,

I

4H, ArH).

Infravörös spektrum: 3520, 3380, 3200, 1770, 1750, 1680, 1630 cm"1.

JN - (4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on - 2 - il) - L - prolii- L - fenilalanin) - amid, op. 226 -227 °C.

MMR spektrum (deutero-dimetilszulfoxid) deltaértékek:

1,8 (multiplen, 4H, —CH2CH2—), 3,0 (multiplen, 2H, —CH2Ph), 3,6 (multiplen, 2H, —CH—), 4.4

I

(gmJtiplttt, 2H, 2—CH).

Infravörös spektrum’ 3200, 3280, 3200 3400 (kiszélesedés), 1770, 1650, 1-00 cm”1.

[N - (4H - 3,1 - benzo/azin - 4 - on - 2 - il) - L - prolii - L - lcucin) - amid, op. 205-208 °C.

MMR spektrum (deutenkloroform) delta-értékek: 0,78-0,92 (multiplen, 6H, két CH3), 1,21-1,88 (multiplen, 3H, —CHtCH(CHOj), 1,95-2,49 (multiplen, 4H, —CH2CH2—), 3,64-3,90 (multiplett, 2H,

I ! I

—NCHj—), 4,33-4,71 (multiplett, 2H, —NCH,

—NCH), 7,08-8,2 (multiplett, 4H, ArH).

Infravörös spektrum: 3400, 3281, 2950, 1768, 1651, 1621 cm'1.

[N - (4H -3,1 - benzoxazin - 4 - on - 2 - il) - N - metil - L - leucil - L - leucin - amid, op. 102-105 °C.

MMR spektrum (deuterkloroform) delta-értékek: 0,66 1,05 (multiplen, I2H, négy CH,—), 1,15-1,92 (multiplett, 6H, kél —CH2CH), 3,08 (szingulett, 3H,

I I I

—N—CH,), 4,32 4,55 (triplctt, IH. lcucin—NCH),

5,01-5,22 (triplett, IH, Me-Leu—NCH), 7,08-8,2

I

(multiplett, 4H, ArH).

Infravörös spektrum: 3260 (széles maximum), 2950, 1765, 1670, 1596 cm"1.

VI. példa

A. (N - (4H - 3.1 - benzoxazin - 4 - on - 2 - il) - fenilalanin] - amid és hasonló (IC) általános képletű vegyületek előállítása

400 mg mennyiségű, a IX. preparátum szerint előállított {N - [(2 - karbometoxi - fenil) - karbamoil] - fenilalanin} - amidhoz 5 ml tömény kénsavat adtunk. A reakcióelegyet 3 órán át kevertük, majd etilacetát és jéghideg nátriumhidrogénkarbonát-oldat elegyébe öntöttük. Az elegyet semlegesítés után etilacetáttal extraháltuk. A szerves extraktumot vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, bepároltuk, és a szilárd maradékot etilacetát és hexán elegyéből átkristályosítottuk. Ilyen módon 250 mg[N - (4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on - 2 - il) - fenilalanin] - amidot kaptunk, op. 215-216 °C.

MMR spektrum: 3,0 (multiplett, 2H, PhCH2—), 4,5

II

(multiplett, IH, —NCH), 7,8 8,2 (átlapolódó maxi-I

mumok, 9H, ArH).

Infravörös spektrum: 3380, 3180, 1750, 1730, 1660, 1640 cm'1.

B. Hasonló módon alakítottunk át más, a IX. preparátum szerint előállított (N - [(2 - karbometoxi -5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

19