195648. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4H-3,1-benzoxazin-4-on-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
31 195 648 32 tához. A reakcióelegyct 1,5 órán át kevertük, majd a reakciót 0,4 ml izopropíl-amin hozzáadásával leállítottuk. A reakcióelegyet megoszlásnak vetettük alá etilacetát és 5 %-os vizes sósav-oldat között. Az elilacctátos fázist vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, majd bepároltuk. A szilárd maradékból éteres átkristályosítással távolítottuk el a szennyező anyagokat. Ilyen módon 4 - nitro - 2 - (izopropil - ureido) - benzoesav - metilésztert kaptunk, op. 197-198 °C. XV111. preparátum A. 4 - Amino - 2 - (3 - izopropil - ureido) - benzoesav - metilészter és hasonló (XXVII) általános képletü vegyületek előállítása 98 mg 4 - nitro - 2 -(3 - izopropil - ureido) - benzoesav - metilészter, amelyet a XVII. preparátumnál leírtak szerint állítottunk elő, etanolos oldatához, argonatmoszférában hozzáadtunk egy spatulahegynyi mennyiségű 10 %-os palládium/szén katalizátort, és az oldatot 4 órán át hidrogéneztük Parr-féle hidrogénező készülékben 35 psi nyomáson. A szuszpenziót Celite szűrési segédanyagon keresztül szűrtük, a szürletet bepároltuk. A visszamaradó szilárd anyagot aceton és hexán elegyéből átkristályosítottuk. Ilyen módon 4 - amino - 2 - (3 - izopropil - ureido) - benzoesav - metilésztert kaptunk, op. 133-135 °C. A kapott terméket az I. példa A. és B. pontjában leírtak szerint alakítottuk a megfelelő 7 - amino - 2 - (izopropil - amino) - 4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on - vcgyülelté. XIX. preparátum 4 - (Acetíl - amino) - 2 - (3 - izopropil - ureido) - benzoesav - metil - észter és hasonló (XXIX) általános képletü vegyületek előállítása 15 mg mennyiségű, a XVIII. preparátumban leírtak szerint előállított 4 - amino - 2 - (3 - izopropil - ureido)- benzoesav - metilésztert hozzáadtunk 3 ml ecetsavanhidrid és 3 csepp piridin elegyéhez. Az oldatot 2 napig kevertük szobahőmérsékleten, majd az oldószert csökkentett nyomáson iepároltuk. A maradékot megoszlásnak vetettük alá etilacetát, víz, majd pedig 6 n sósav-oldat között. A szerves fázist szárítottuk és bepároltuk, a visszamaradó olajos anyagot éterből átkrislályosítottuk. Ilyen módon 4 - (acetil - amino)- 2 - (3 - izopropil - ureido) - benzoesav - metilésztert kaptunk, op. 153-155 °C. XX. preparátum 4 - (3 - Propil - ureido) - 2 - (3 - izopropil - ureido) - benzoesav - metilészter és hasonló (XXXI) általános képletü vegyületek előállítása 500 mg mennyiségű, a XVIII. preparátum szerint előállított 4 - amino - 2 - (3 - izopropil - ureido) - benzoesav - metilészter 10 ml etilacetáttal készült oldatát hozzáadtuk 5 ml elilacetátban oldott 0,157 g triklór-acclil-kloridhoz. 1,5 óra elteltével 5 ml n - propil - amint adtunk hozzá. Az oldatot etilacetáttal hígítottuk, vízzel, 5 %-os sósav-oldattal extraháltuk és telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mostuk. Az et hcctátos fázist vízmentes magnéziumszulfáton szárít. ttuk, és bepároltuk. így 4 - (3 - propil - ureido) - 2 - tj - izopropil - ureido) - benzoesav - metil - észtert k tptunk szilárd anyag alakjában, op. 94-95 °C. XXI. preparátum 2 - Amino - 6 - metil - 4 - nilro - benzoesav - etilészter és hasonló (14) általános képletü vegyületek előállítása 2 - klór - 3,5 - dinitro - toluolt Boothroyd, B. és Clark, E.R. eljárása szerint [J. Chem. Soc., 1953, 1504] állítottunk elő 2 - hidroxi - 3,5 - dinitro - toluolból. A klórvegyülelet tízszeres feleslegben vett pentán- 2.4 - dionnal és 3,5 - szeres feleslegben vett nátriummcliláttal rcagáltattuk hcxamcli! - foszforsav - triamidbari. A kapott (2 - metil - 4,6 - dinitro - fenil) - diacetil - metánt a szokásos módszerekkel különítettük el, op. 145-147 °C, majd tömény kénsavval 3 órán át ciklizáltuk 110 °C-on. A képződő 4 - metil - 6 - nilro- antranilt, op. 158 160 °C, trielilaminnal és ctanollal forraltuk visszafolyató hűtő alatt, s így 2 - amino - 6- metil - 4 - nitro - benzoesav - etilésztert kaptunk. Infravörös spektrum: 3500, 3490, 1690 cm'1. I. példa A. 2 - (n - Butil - amino) - 8 - metil - 4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on és hasonló (IA) általános képletü vegyületek előállítása 96 mg 2 - [3 - (n - butil) - ureido] - 3 - metil - benzoesav - metil - észtert 2 ml tömény kensavban oldottunk. Az oldatot 2,5 órán át kevertük, majd jégre öntöttük. Az elegyet azonnal semlegesítettük telített vizes nátrium - hidrogén - karbonát - oldattal. A kapott fehér csapadékot szűréssel elkülönítettük, megszárítottuk, majd éterből és petroléterből átkristályosítottuk. Ily módon 2 - (n - butil - amino) - 8 - metil - 4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - ont kaptunk; op.: 107-109 “C. B. A fent leírthoz hasonló módon dolgoztunk, de a 2 - [3 - (n - butil) - ureido] - 3 - metil - benzoesav - metilészter helyett kiindulási anyagként az előállítani kívánt terméknek megfelelő más, a IV. és V. preparátum szerint előállított ureido - benzoesavésztert használtunk. így az alábbi (IA) általános képletü vcgyülcteket kaptuk 2 - (metil - amino) - 5 - metil - 4H - 3,1 - benzoxazin- 4 - on, op. 192-193 °C, 2 - (izopropil - amino) - 8 - metil - 4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on, op. 185-187 °C, 2 - (izopropil - amino) - 5 - metil - 4H -3,1 - benzoxazin - 4 - on, op. 197-199 °C, 2 - (n - butil - amino) - 5 - metil - 4H - 3,1 - benzoxazin- 4 - on, op. 130-132 °C, 2 - (benzil - amino) - 8 - metil - 4H - 3,1 - benzoxazin- 4 - on, op. 164 165 °C, 2 - (benzil - amino) - 7 - etil - 411 - 3,1 - benzoxazin- 4 - on, op. 139 141 "C, 2 - (n - buti! - amino) - 7 - etil - 4H - 3,1 - benzoxazin- 4 - on, op. 121-123 °C, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
