195647. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazol-származékokat tartalmazó gombaellenes szerek és a hatóanyag előállítására
7 195 647 8 datot bcpároiva, 5,4 g olajai kapunk. Á tisztítást gyors-oszlopkromatográfiás módszerrel végezzük 1,38 • I04 Pa enyhe nyomáson, adszorbensként Merck „Kiesel 60” (230 - 400 mesh) szilikagélt; eluensként éter/40 - 60* petroléter, 1:1 elegyét használva. A megfelelő frakciókat összegyűjtjük, bepároljuk és a kapott szilárd maradékot ciklohexánból átkristályosítjuk 2,57 g tiszta, kívánt vegyűletet nyerve. (47 96-os kinyerés). Op.: 84-86 *C. Analízis a Cl7H|3Cl2N3OSe képlet alapján: számított: C: 48,09, H:3,l. N: 9,996; mért: C: 48,0, H:3,2, N: 10,2 96. Az NMR, IR és tömegspektrum-adatai a felírt szerkezettel összhangban vannak. C) Az 1 - (2',4' - diklór - fenil) - 2 - (1H - 1,2,4, - triazol - I - ii) - prop - 2 - én - 1 - on előállításához 0,42 g (1,0 mmól), a B) reakcióban előállított 2',4' - diklór - 2 - (fenil - szclenil) - 2 - (IH - 1,2,4 - triazol -1 - il) - propiorcnont 5 ml mctilcn-k lórid ban oldunk és -72 ‘C hőmérsékleten 20 perc alatt 0,32 g (1,5 mmól) metaklór-perbenzoesavat adunk három egyenlő adagban hozzá (8. ábra). - 70 *C hőmérsékleten tartjuk két órán keresztül az oldatot, majd erélyes keverés mellett telített nátrium-hidrogén-karbonál és nátrium-szulfít oldatának 20 ml-éhez öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, 3 * 5 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 3x5 ml vízzel mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot bepárolva 0,20 g kívánt terméket nyerünk olajos anyag formájában (74 96-os kinyerés), amit közvetlenül használunk fel a következő reakciólépésnél. D) Az (I - (IH - 1,2,4 - triazol - 1 - il) - ciklopropil] - (2,4 - diklór - fenil) - keton előállításánál 0,27 g (1,0 mmól) 1 - (2',4'- diklór - fenil) - 2 - (IH -1,2,4 - triazol -1 - il) - prop - 2 - én -1 - on 2 ml 1,1,1 -triklór-etánban készült oldatát cseppenként adjuk 0,33 g (1,5 mmól) trimctil-szulfoxónium-jodid, 0,03 g cctrimid, 5 ml 1.1.1- triklórmetán és 3 ml 2n vizes nátrium-hidroxidoldat erélyesen kevert, refluxálódó keverékéhez 2 perc alatt (9. ábra). 15 perces további refluxálás, majd lehűtés után a szerves fázist elválasztjuk. Az oldószert párolva 0,11 g mézgás anyagot kapunk. A tisztítást gyors-oszlopkromatográfiás módszerrel végezzük, Merck „Kiesel 60”, 230-400 mesh-es szilikagélcn, éterrel eluálva. A megfelelő frakciók egyesítése és bepárlása után 0,051 g, tiszta, kívánt vegyűletet kapunk, mézgás anyag alakjában (18 96-os kinyerés). A termék NMR és tömegspektrum-adatai a felirt szerkezettel összhangban vannak. NMR (CDCIj): S 1,85 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 7.1- 7,25 (m, 3H), 7,8 (s, IH), 8,15 (s, IH). Analízis a C,2H,C12N30 képlet alapján: számított: C: 51,1, H: 3,2, N: 14,9 96; mért: . C: 50,8, H:3,0, N: 15,0 96. E) Á 2 - (2,4 - diklór - Tcnil) - 2 - (I - (IH - 1,2.4 -triazol - I - il) - ciklopropil] - oxirán előállításánál 0,5 g (1,8 mmól)[ 1 - (1H - 1,2,4 - triazol -1 - il) - ciklopropil] - 2,4, - diklór - fenil) - ketont adunk 0,57 g (2,6 mmól) trimetil-szulfoxónium-jodid, 0,02 g cetrimid. 10 ml 1,1,1-triklór-ctán és 5 ml 20 96-os vizes nálriumhidroxid-oldat keverékéhez és a rcakciókeveréket 20 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk (10. ábra). Az elválasztott vizes fázist 3 * 10 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat az előző szerves fázissal egyesítjük és 3 x 10 ml telített sóoldattal mossuk, majd vízmentes mugnézium-szulfát felett szántjuk. Az oldatot bepárolva 0,28 g kivánt vegyűletet nyerünk, olajos anyag formájában (52,5 96-os kinyerés). Az NMR és tömegspektrum adatai a felírt szerkezetnek megfelelnek. Tömegspektrum: 294 (M-l). 265 (M-29), 230 (M-30-35), C,3H,,CI2No3 képletre vonatkoztatva 259 (M - 35). 7. példa |A 6. példa (A) -(D) rcakciólcpései termékének másik előállítási módja.) Az [I - (IH - 1,2,4 - triazol - I - il) - ciklopropil] - (2,4 - diklór - fenil) - keton előállításánál 4,88 g (88 mmól) kálium-hidroxidot adunk 10,24 g (40 mmól) 2 - (IH -1,2,4 - triazol -1 - il) - 2'.4' - diklór - acctorcnon (lásd a 20 789 919 A számú brit szabadalmi bejelentést) 100 ml dimetil-szulfoxidban készült oldatához. Harminc perc elteltével 8,28 g (44 mmól) 1,2-dibrómetánt adunk egy adagban a kevertetett reakciókeverékhez (11. ábra). A keverést még 20 percen keresztül folytatjuk. A reakciókeveréket 175 ml vízhez öntjük és 3 * 50 ml metilén-kloriddal extrahálunk. A szerves extraktumokat egyesítjük, és 3 * 50 ml vízzel mossuk. Az oldatot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk 11,92 g mézgás maradékot nyerve. A tisztítást gyors-oszlopkromatográfiás módszerrel végezzük, 1,38 • I04 Pa enyhe nyomáson. Merck „Kieselgel 60” 230 - 400 mcsh-cs szili kagélen, éterrel cluálva. A megfelelő frakciók egyesítése és bepárlása után, a kapott mézgás terméket hagyjuk állni, mialatt az megszilárdul, és 2,51 g tiszta kivánt vegyülethez jutunk (22,2 96-os kinyerés). Op.: 55-56 ‘C. A termék NMR és tömegspektrumának adatai a felírt szerkezettel összhangban vannak. A vegyület spektroszkópos vizsgálatai bizonyítják, hogy a 6. példa D) reakciólépésének termékével azonos. 8. példa Az [ 1 - (1,2,4 - triazol -1 - il) - ciklopropil] - (4 - fluor - fenil) - keton előállításához 10,24 g (50 mmól) 2 - (IH - 1,2,4 - triazol - 1 - il) - 4' - fluor - acetofenont oldunk 70 ml metilén-kloridban, és I g 1,4,7,10,13,16- hexaoxa-ciklooktadekánt (l8-crown-6-cler) és 6,1 g (109 mmól) kálium-hidroxidot adunk keverés mellett az oldathoz. Tíz perc elmúltával 10.3 g (55 mmól) 1,2-dibróm-ctánt adunk egy adagban, hozzá (12. ábra). A kevertetést 18 órán keresztül folytatjuk. A reakciókeveréket 100 ml telített sóoldathoz öntjük, a szerves fázist elválasztjuk, 3 x 30 ml vízzel mossuk és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
