195645. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3(2H)-piridazinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 1 13. példa 2 - (3 - (benzof l,4]dioxán - 2 - il - metil - amino) - I - propil] - 3(2H) - piridazinon - hidroklorid előállítása A) lépés: N - (benzo[l,4]dioxán - 2 - il - metil) - 3 - amino - 1 - propanol előállítása 192 g (0,6 mól) 4 - toluolszulfonsav - (bcnzo[l ,4]dioxán - 2 - il - metil) - észter és 208 g (210 ml, 2,77 mól) 3-amino-l-propanol keverékét 2 órán át keverés közben, 70 °C hőmérsékleten melegítünk. Lehűlés után a reakcióelegyet 1000 ml kloroformban oldjuk, és az oldatot ötször 200 ml vízzel mossuk a feleslegben alkalmazott 3-amino-l-propanol eltávolítása végett. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, vákuumban szárazra pároljuk, és a szá ráz lepárlási maradékhoz 130 ml étert adunk, alaposan átkeverjük, és az állás után kivált kristályokat szűrjük, kis mennyiségű éterrel mossuk, szobahőmérsékleten megszárítjuk. így 96,5 g (72 %) hozammal kapjuk az A) lépés cím szerinti termékét, op. 52-53 ÍC. B) lépés: 3 - [N - benzil - N - (benzo[ 1,4(dioxán - 2 - il - metil)] - amino - 1 - propanol előállítása 223 g (1 mól) A) lépésben készült termék, 139 g (1,1 mól) benzil-klorid, 15 g (0,1 mól) 15 g (0,1 mól) nátrium-jodid, 15 g (0,05 mól) tetra(n-butil)-ammónium-bromid, 414 g (3 mól) vízmentes kálium-karbonát és 2000 ml absz. toluol keverékét 3 órán át, keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután a szilárd anyagot kiszűrjük, és a csapadékot kétszer 200 ml toluollal mossuk. Az egyesített szürletet előbb kétszer 500 ml vízzel, majd kétszer 600 ml In vizes sósavoldattal mossuk. A sósavas kivonatot In vizes nátronlúgoldattal 9-es pH eléréséig lúgosítjuk, és háromszor 600 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatot vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. így 256 g (82 %) hozammal kapjuk a B) lépés cím szerinti termékét. C) lépés: 3 - (N - benzil - N - (benzof 1,4]dioxán - 2 - il - metil)] - amino - 1 - propil - klorid - hidroklorid előállítása 256 256 g (0,82 mól) B) lépésben készült termék és 1000 ml absz. díklór-metán oldatához keverés közben 59 ml (0,82 mól) tionil-kloridot csepegtetünk. Ennek során az oldat forrni kezd. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet keverés közben további 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, és utána éjszakán át 4 °C hőmérsékleten tartjuk. Másnap a kivált kristályokat szűrjük, kétszer 150 ml absz. acetonnal mcs-12 suk, és vákuumban foszfor-pentoxid fölött megszárítjuk. így 298 g (99 %) hozammal kapjuk a C) lépés cím szerinti termékét, op. 144-145 °C. D lépés: 2 - {3 - [N - benzil - N - (benzo[l,4]dioxán - 2 - il - metil)] - amino - 1 - propil} - 3(2H) - piridazinon előállítása 80 g (0,217 mól) C) lépésben készült terméket 400 ml, 13,5 g 90 %-os kálium-hidroxidot tartalmazó metanolos oldatban oldunk, 15 percen át keverjük, és utána vákuumban szárazra pároljuk. A lepárlási maradékot 1200 m! absz. toluollal elkeverjük, és az oldatlan kálium-kloridot kiszűrjük. Ezzel egyidőben 31,2 g (0,325 mól) 3 (2H)-piridazinont keverés közben 400 ml, 20,4 g 90 %-os káliumhidroxidot tartalmazó metanolos oldattal 30 percig keverünk, s utána az elegyet vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékról még kétszer 50 ml absz. toluolt vákuumban ledesztillálunk. így 44 g száraz maradékot kapunk (amely a 3(2H)-piridazinon káliumsóját tartalmazza]: E száraz maradékból 33 g-ot adunk a fentiek szerint készített 3 - [N - benzil - N - (benzofl,4]dioxán - 2 - il - metil)]amino - 1 - propil - klorid bázis toluolos oldatához, utána 12 g (0,037 mól) tetra(n-butil)ammónium-bromidot teszünk hozzá, és az elegyet 4 órán át, keverés közben, visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ekkor a fenti száraz maradékból további 11 g-ot adunk a reakcióelegyhez, és 3 g 90 %-os porított kálium-hidroxid és 3 g (0,0093 mól) tetra(n-butil)ammónium-bromid hozzákeverése után további 3 órán át, keverés közben, visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után előbb kétszer 100 ml 2n nátronlúgoldattal, majd kétszer 200 ml 6 %-os nátriumhidrogén-karbonát oldattal, végül háromszor 400 ml vízzel mossuk, a szerves fázist vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk, és az oldatot vákuumban teljesen szárazra pároljuk. így 75,6 g (89 %) hozammal jutunk a D) lépés cím szerinti, olajszerü termékéhez, amely a következő lépésben tisztítás nélkül felhasználható. E) lépés: 2 - [3 - (benzo[l,4]dioxán - 2 - il - metil - amino) - 1 - propil] - 3(2H) - piridazinon - hidroklorid előállítása 75,6 g (0,193 mól) D) lépésben készült termék 700 ml absz. etanollal készült oldatához 30,2 ml tömény vizes sósavoldatot, 68 ml vizet és 12,0 g, csontszénre lecsapott, !0 %-os palládium-katalizátort adunk, cs az elegyet 20 °C hőmérsékleten légköri nyomáson hidrogénezzük. A gázelnyelés megszűnése után (mintegy 4 óra) a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, az etanolos oldat pH értékét In vizes nátrium.hidroklorid oldat segítségével 7-re állítjuk, és az etanolt vákuumban, 50 'C-ig terjedő hőmérsékleten eltávolítjuk. A bepárlási maradékot 500 ml vízben oldjuk, és az oldat pH értékét 2n vizes sósavoldattal 2-re állítjuk. 95 64 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 5fi 60 6 5 7
